老年人靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素

龔江波，于曉雯，王士博，張文俊，拓西平

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院老年病科，上海 200433)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是繼心肌梗死及腦卒中的第三大心血管危險(xiǎn)因素[1]。VTE患者中約2/3表現(xiàn)為DVT，1/3表現(xiàn)為PE。大數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示[2]，每年有>7400萬人面臨VTE風(fēng)險(xiǎn)，VTE的年發(fā)生率為0.09%～0.12%，且隨年齡增加而顯著上升，≥80歲高齡老人的VTE發(fā)生率是<50歲人群的8倍。可見老年人是VTE的高危人群。但是目前對VTE風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)還處于相當(dāng)?shù)偷乃絒3]。本文將從制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素、癌癥、老年人常見慢性病、慢性靜脈功能不全、衰弱綜合征等方面對老年人VTE的危險(xiǎn)因素做一簡要闡述，試圖通過與非老年人群的比較，發(fā)現(xiàn)其自身特點(diǎn)，以期為老年人VTE的預(yù)防提供可靠的臨床參考。

1 制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素

Hull等[4]總結(jié)了RIETE、IMPROVE、 MASTER等登記研究和PREVENT、ARTEMIS、MEDENOX等試驗(yàn)研究對制動(dòng)的定義，發(fā)現(xiàn)其沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但是可以肯定的是制動(dòng)與VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)：制動(dòng)可以導(dǎo)致血液流變學(xué)改變，增加血液的黏滯性，進(jìn)而形成血栓。制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素主要包括住院、手術(shù)、骨折、管型石膏固定、下肢輕度損傷及在家短暫制動(dòng)等。

Meta分析結(jié)果顯示，制動(dòng)患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比未制動(dòng)患者提高了2倍多[5]，但此結(jié)論并未按年齡分層進(jìn)行研究，只能代表普通人群。Engbers等[6]研究了>70歲老年人群制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素與VTE發(fā)病率之間的關(guān)系(n=832)， 結(jié)果表明， 住院使總

的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高了7.2倍，出院2周內(nèi)VTE風(fēng)險(xiǎn)提高了14.8倍、2周～3個(gè)月提高了3倍，下肢手術(shù)使VTE風(fēng)險(xiǎn)提高了近9倍，骨折使VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高了約13倍(2/3發(fā)生在下肢)，采用石膏管型或夾板固定使VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升了約6倍，下肢輕度損傷對VTE風(fēng)險(xiǎn)的影響相對要低，僅提高了1.9倍，在家短暫制動(dòng)使VTE風(fēng)險(xiǎn)提高了5倍，且前9周較高(7.7倍)，9周～3個(gè)月相對較低(2.5倍)。由此推斷，制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素是老年人發(fā)生VTE的高危因素。

2 癌癥

癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，確診初期的幾個(gè)月及發(fā)生轉(zhuǎn)移可使VTE的總體風(fēng)險(xiǎn)提高近7倍[7]。而SWIVTER研究[8]表明，癌癥患者在90 d內(nèi)VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。國內(nèi)也有研究表明[9]，惡性腫瘤患者術(shù)后 1～3個(gè)月是并發(fā)DVT的高峰期。根據(jù)原發(fā)病灶的種類、發(fā)生部位、嚴(yán)重程度及是否進(jìn)行治療等，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同[10]。目前對老年患者的癌癥與VTE關(guān)系研究甚少。2009年的一項(xiàng)研究表明[11]，患有卵巢癌并接受了手術(shù)及化療的老年患者(≥61歲)，每1000人中約有250人發(fā)生了VTE。與<70歲的人群相比，≥70歲的老年人群出現(xiàn)癌癥相關(guān)的VTE更為普遍[12]。癌癥致VTE的機(jī)制至今并未有統(tǒng)一的說法，一般認(rèn)為，腫瘤促凝物質(zhì)、組織因子、凝血因子Ⅷ和凝血酶在癌癥相關(guān)的VTE中發(fā)揮了重要作用，均可使血液處于高凝狀態(tài)；另癌癥患者存在諸如制動(dòng)、中心靜脈留置、放化療等致VTE的誘發(fā)因素[13]，可進(jìn)一步增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 老年人常見慢性病

3.1 心力衰竭

心力衰竭(heart failure，HF)是老年人VTE的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，65歲以后每隔10年HF致VTE的年發(fā)病率都會(huì)翻倍[14]。Meta分析結(jié)果表明[15]，HF是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在校正其他混雜因素后，HF致VTE的相對風(fēng)險(xiǎn)約為1.5。一項(xiàng)只入選≥65歲患者的多中心病例對照研究表明，急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)使DVT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.52倍，而慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)卻不增加DVT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。Haskins等[17]在行降脂手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)，HF使DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了4.64～7.72倍，PE的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.03～10.32倍。HF致VTE的機(jī)制至今未闡明，可能跟以下因素有關(guān)：(1)HF患者心輸出量降低和活動(dòng)減少都可使血液處于相對瘀滯狀態(tài)；(2)HF患者血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，使NO釋放減少，血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWf)水平上升；(3)HF患者血液成分會(huì)發(fā)生改變，使血漿黏滯系數(shù)明顯升高，血液將處于高凝狀態(tài)；(4)HF患者處于慢性炎癥狀態(tài)，各種炎癥因子如白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白等水平上升，最終導(dǎo)致血栓形成[18]。

3.2 腦卒中

一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的大樣本隊(duì)列研究表明[19]，腦卒中確診后3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率增加了5倍，且如果與癌癥等多病共存，VTE發(fā)生率將進(jìn)一步提高。老年人群腦卒中的發(fā)病率明顯高于中青年人群，≥60歲的腦卒中患者所占比例>79%[19,20]。國內(nèi)也有報(bào)道稱老年腦卒中患者是發(fā)生DVT的高危人群，且長期臥床、股靜脈穿刺、血漿纖維蛋白原、高血壓是老年腦卒中患者發(fā)生DVT較顯著的危險(xiǎn)因素[21]。在以上原因中，長期臥床可致血流瘀滯；股靜脈穿刺可致靜脈內(nèi)皮受損；血漿纖維蛋白原濃度升高可致凝血功能亢進(jìn)。當(dāng)然，腦卒中致VTE的確切機(jī)制尚未完全闡明，仍需深入研究。

3.3 慢性阻塞性肺疾病

美國一項(xiàng)對1979年～2003年期間所有≥20歲的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)住院患者與非COPD住院患者的研究表明，COPD與PE的相對風(fēng)險(xiǎn)值為1.92，與DVT的相對風(fēng)險(xiǎn)值為1.3[22]。由此可見COPD是VTE的一個(gè)危險(xiǎn)因素。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，COPD的嚴(yán)重程度與VTE復(fù)發(fā)密切相關(guān)[23]。COPD是一個(gè)年齡相關(guān)性疾病，≥75歲的患者占了總數(shù)的50%，且男女比例為2∶1[24]。由此推測，≥75歲的老年男性COPD患者可能為VTE的相對高發(fā)人群。COPD致VTE的確切機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[25]，吸煙、機(jī)械通氣、臥床>1周和合并低氧血癥是COPD急性加重期患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。在分子層面，IL-6和TNF-α可能起了重要作用，因兩者在COPD患者中水平均有所升高，尤其COPD急性加重時(shí)。IL-6是由單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的一種細(xì)胞因子，高濃度IL-6可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)免疫黏附和微血栓形成，同時(shí)可抑制內(nèi)皮修復(fù)，使血管受損；TNF-α可誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，促進(jìn)其黏附、游走和浸潤，從而引起肺損傷[26]。

3.4 糖尿病

在我國，≥60歲人群的糖尿病患病率是<30歲成年人群的5倍[27]。而糖尿病是否為VTE的危險(xiǎn)因素至今尚存爭議。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明[28]，糖尿病使VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.42倍。Bai等[29]也發(fā)現(xiàn)糖尿病與VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而另有研究表明，VTE風(fēng)險(xiǎn)增加更主要是由其他混雜因素造成[30]，言下之意，糖尿病并非VTE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Keenan等[31]認(rèn)為，高滲性糖尿病是VTE的高危因素，與普通糖尿病相比，其HR為3.0(95%CI： 2.1～4.5)?？傊悄虿』蚋邼B性糖尿病是否為老年人VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還需更多的病例對照研究予以證實(shí)。

4 慢性靜脈功能不全

從慢性靜脈功能不全(chronic venous in-sufficiency，CVI)的病理生理機(jī)制可知，隨著靜脈壁擴(kuò)張，瓣膜失去了功能，或因?yàn)榘耆~發(fā)生了重構(gòu)，導(dǎo)致隨后血流的瘀滯及遠(yuǎn)端靜脈壓升高。和VTE一樣，CVI的發(fā)病率也隨年齡增加而上升[32]。但是關(guān)于CVI在VTE發(fā)生中的作用的相關(guān)研究甚少。Decousus等[33]的研究表明，在中青年人群中，靜脈曲張極易導(dǎo)致淺表靜脈血栓形成，也同樣與DVT風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。而針對老年人的相關(guān)研究此前一直未有報(bào)導(dǎo)，直到2015年，Engbers等[34]報(bào)道了CVI的3個(gè)臨床特征與老年人(≥70歲)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示：靜脈曲張、下肢潰瘍和下肢水腫分別使VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了1.6、3.3和3.0倍；而當(dāng)3種危險(xiǎn)因素同時(shí)發(fā)生時(shí)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加>10倍。由此推斷，CVI是老年人VTE的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

5 衰弱綜合征

目前對衰弱綜合征還沒有確切的定義。有學(xué)者認(rèn)為衰弱綜合征是在遭受應(yīng)激原事件后恢復(fù)生理平衡能力減弱的一種狀態(tài)，可使跌倒、譫妄、失能等不良后果發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[35]。自我照顧能力下降是其最常見的表現(xiàn)，其他表現(xiàn)還包括力量和感知能力減弱、營養(yǎng)不良、易疲勞等[36]。研究表明，衰弱患者的比例隨年齡增加而不斷升高，65～74歲組<4%，而≥85歲組可達(dá)到25%，且衰弱組與未衰弱組相比，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了30%[37]。其原因可能與衰弱可降低多器官生理儲(chǔ)備有關(guān)[35]。另有研究表明，衰弱患者的IL-6及纖維蛋白原水平升高[38]。衰弱致VTE的研究甚少，其是否為老年人VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待深入研究。

6 其 他

VTE的危險(xiǎn)因素包括遺傳性與獲得性兩大類。近年的研究表明，隨著年齡的增長，遺傳因素所占比例在減少[39]；而獲得性因素除本文提及的之外，還涉及肥胖與代謝綜合征、慢性肝病、腎衰、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、庫欣綜合征、抑郁癥、激素替代治療、種族與地區(qū)等，但大多證據(jù)不足或者尚存爭議，缺乏針對老年人群的研究。

綜上所述，制動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素、癌癥、HF、腦卒中和COPD是老年人發(fā)生VTE的相對高危因素。提示具有上述高危因素的老年人，可以有針對性的進(jìn)行防治。雖然VTE的發(fā)生率隨著年齡增加而顯著升高，但只要能盡早明確老年人VTE的危險(xiǎn)因素，及時(shí)采取合理的預(yù)防措施，還是可以顯著降低其發(fā)生，從而提高患者的生存質(zhì)量。

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