巨噬細胞極化

吳秀華，鄭文潔

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：161- 165

巨噬細胞來源于單核細胞，單核細胞由骨髓造血祖細胞發(fā)育分化釋放進入外周血，隨后進一步分化為組織定居的巨噬細胞，如肺臟中的塵細胞、肝臟中的庫普弗細胞、腦組織中的小膠質(zhì)細胞和骨組織中的破骨細胞等[1]。在人類，單核細胞因CD14和CD16的表達差異分為兩個亞群，即CD14highCD16-單核細胞(經(jīng)典型)和CD14+CD16+單核細胞(非經(jīng)典型)[2]。不同亞群也可根據(jù)不同的趨化因子表達譜得以區(qū)分。例如，CD14highCD16-單核細胞表達趨化因子受體2(CC-chemokine receptor 2，CCR2)，而CD14+CD16+單核細胞表達CCR5、主要組織相容性復合體Ⅱ(major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ)類分子和CD32[3]。在小鼠，單核細胞分為兩個不同亞群，一類單核細胞高表達CCR2和CD62L，低表達CX3CR1，而另一類單核細胞不表達CCR2和CD62L，但是高表達CX3CR1[4]。CCR2+單核細胞被認為是炎性亞群[5]。單核細胞在分化為巨噬細胞的過程中，細胞形態(tài)和功能發(fā)生較大變化，主要表現(xiàn)為體積增大，細胞器數(shù)量增加，吞噬能力增強，分泌大量可溶性因子等。促炎、代謝和免疫刺激均能夠增強單核細胞向外周組織遷移，分化為巨噬細胞和樹突狀細胞，增強機體防御，組織重塑和修復[6]。

巨噬細胞極化

巨噬細胞在免疫防御中發(fā)揮重要作用，能夠?qū)?nèi)源性和外源性刺激發(fā)生快速應答，既可觸發(fā)固有免疫應答，也能啟動適應性免疫應答，主要的生物功能包括吞噬功能、抗原提呈功能、創(chuàng)傷愈合等。

巨噬細胞是一種可塑性較強的細胞，能夠在體內(nèi)外微環(huán)境影響下，改變不同表型，發(fā)揮不同功能，形成一系列功能不一的巨噬細胞譜[7]。巨噬細胞在體內(nèi)外微環(huán)境影響下表面分子，分泌細胞因子以及功能的不同，即巨噬細胞極化。根據(jù)表型和分泌細胞因子的差異可將巨噬細胞分為經(jīng)典活化的巨噬細胞(M1型)和替代活化的巨噬細胞(M2型)。 M1型巨噬細胞由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)誘導，CD86和MHCⅡ表達增高，分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)- 1、IL- 12等以及促炎介質(zhì)一氧化氮，抗原提呈能力和殺菌能力增強，調(diào)節(jié)并促進Th1和Th17免疫反應，能夠清除病原體，但也可能會損壞機體的正常組織。M2型巨噬細胞由IL- 4或IL- 13誘導，CD206和精氨酸酶表達增高，內(nèi)吞能力增強，在寄生蟲免疫反應、變態(tài)反應、傷口愈合和組織重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，并促進Th2免疫反應。M2型巨噬細胞可進一步分為M2a、M2b和M2c三種亞型，各個亞型分別在不同方面發(fā)揮不同功能。M2a由IL- 4或IL- 13誘導產(chǎn)生，高表達甘露糖受體，內(nèi)吞活性增強，促進細胞生長和組織修復，并能夠促進Th2免疫。M2b由免疫復合物和LPS/IL- 1刺激誘導產(chǎn)生，炎性細胞因子TNF-α、IL- 6、IL- 1等分泌增多，并且高分泌IL- 10而低分泌IL- 12，抑制急性炎癥反應，并促進Th2分化和體液免疫。M2c型巨噬細胞，又稱失活型巨噬細胞，由糖皮質(zhì)激素、IL- 10或TGF-β誘導產(chǎn)生，低表達MHCII分子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和抑制炎癥作用[8- 9]。

巨噬細胞極化與疾病

巨噬細胞極化在炎癥、腫瘤、代謝性疾病以及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中廣泛存在，深入了解疾病中巨噬細胞的極化以及分子機制，有望成為控制和預防這些疾病發(fā)生的新靶點[10]。

巨噬細胞極化與炎癥

在炎癥反應過程中M1型和M2型巨噬細胞能夠相互轉(zhuǎn)換，發(fā)揮不同功能。在炎癥早期，M1型巨噬細胞通過釋放促炎細胞因子，招募和激活適應性免疫細胞，誘導Th1和Th17反應，促進炎癥反應，從而殺傷病原體，但可能也會對機體正常組織造成損傷。而在炎癥恢復階段，這些細胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細胞，拮抗炎癥反應，誘導Th2反應，參與組織愈合和修復等[11]。

巨噬細胞極化與腫瘤

腫瘤間質(zhì)中存在大量巨噬細胞，稱為腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAM)。巨噬細胞在腫瘤中的作用仍存在爭議，有研究表明[12]巨噬細胞的監(jiān)督機制對預防腫瘤的發(fā)生必不可少，在體外活化的巨噬細胞可以殺死轉(zhuǎn)化細胞。亦有研究表明巨噬細胞耗竭對宿主幾乎沒有影響，甚至在某些情況下可能有利于宿主[13]。因此猜測巨噬細胞在腫瘤中發(fā)揮不同的作用可能由于不同巨噬細胞極化表型。M1型巨噬細胞能促進早期階段的腫瘤形成，主要是因為它們產(chǎn)生的自由基導致DNA損傷，易使宿主細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變[14]。然而，在體外研究中的結(jié)果顯示，M1型巨噬細胞對腫瘤細胞具有細胞毒作用，因此M1型巨噬細胞能夠促進轉(zhuǎn)化細胞的早期消除[15]。隨著腫瘤進展和生長，腫瘤微環(huán)境顯著影響TAM表型發(fā)生改變，轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)巨噬細胞，通過釋放多種細胞因子，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程[16]。多因素分析發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細胞數(shù)目和M1型與M2型比值(M1/M2)可以作為評估胃癌根治手術(shù)患者生存時間的指標[17]，另有研究表明在霍奇金病患者，M1型巨噬細胞數(shù)量與良好預后呈正相關，而M2型巨噬細胞數(shù)量則與良好預后呈負相關[18]，故抑制M2型巨噬細胞在腫瘤組織中的聚集以及干預其極化為治療腫瘤提供了新希望。

巨噬細胞極化與代謝性疾病

近年研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞極化參與動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)斑塊的形成和發(fā)展。在AS中，巨噬細胞通過攝取低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變成泡沫細胞，泡沫細胞分泌的細胞因子有利于斑塊處的新生血管生成，形成肉芽腫。既往研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊部位同時存在M1型和M2型巨噬細胞，斑塊易破區(qū)以M1型巨噬細胞為主，血管周外膜組織主要以M2型巨噬細胞為主，而纖維帽區(qū)沒有明顯差別。M1型巨噬細胞主要存在于早期斑塊，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，而M2型主要與斑塊進展相關，促進纖維帽形成，增強斑塊的穩(wěn)定性。因此巨噬細胞由促炎M1型轉(zhuǎn)化為抗炎M2型，有望成為預防和治療AS的新靶點[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中浸潤脂肪組織巨噬細胞(adipose tissue macrophages，ATMs)，在肥胖個體中，ATMs高表達TNF-α、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等M1型巨噬細胞標記，高分泌TNF-α等炎性因子能夠促進胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生，而在非肥胖個體，ATMs高表達Yml、Argl和IL- 10等M2型巨噬細胞標記，高分泌IL- 10等抗炎因子，從而抵抗TNF-α誘導的胰島素抵抗[20- 21]。此外，F(xiàn)ujisaka等[22]研究發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細胞數(shù)目以及M1/M2與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關，高脂肪飲食能夠誘導ATMs向M1型巨噬細胞極化，而抗炎Th2細胞因子IL- 10能夠增加M2型巨噬細胞數(shù)目，因此調(diào)控巨噬細胞極化可能為治療代謝性疾病的一個新的富有潛力的領域。

巨噬細胞極化與風濕性疾病

巨噬細胞在類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，它們能夠產(chǎn)生許多促炎細胞因子和趨化因子，促進骨和軟骨破壞[23]?；壕奘杉毎麛?shù)目能夠作為評估疾病嚴重性的生物指標，并能預測改善病情的抗風濕藥物治療療效。RA滑膜組織和滑液中巨噬細胞極化取決于疾病活動性，高活動RA患者呈現(xiàn)M1型巨噬細胞，而低疾病活動度或臨床緩解患者呈現(xiàn)M2型巨噬細胞[24]。此外，糖皮質(zhì)激素能夠誘導M2型巨噬細胞極化[25]。RA動物模型和RA患者的M1型巨噬細胞可與Th17細胞相互作用，促進滑膜炎癥[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞因其免疫調(diào)節(jié)特性可能有效治療RA。在膠原誘導的關節(jié)炎小鼠模型中，人類臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞能夠促進初始巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化，改善關節(jié)炎的嚴重程度[27]。

在活化淋巴細胞來源的DNA(activated lympho-cyte derived DNA，ALD-DNA)誘導的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)小鼠模型中，腎組織有大量巨噬細胞浸潤，其高表達TNF-α、IL- 6、IL- 10等，而低表達IL- 12，呈現(xiàn)M2b型巨噬細胞，并且Notch1信號活性顯著上調(diào)。在疾病起始前或者起始后阻斷Notch1信號通路能夠減輕小鼠狼瘡癥狀，阻斷M2b巨噬細胞極化，提示Notch1依賴性的M2b巨噬細胞在SLE發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，可能為一個潛在的治療靶點[28]。

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitides，AAV)患者血清可促進正常單核源巨噬細胞向M2c極化，吞噬功能增強，而健康對照血清誘導產(chǎn)生M0巨噬細胞[29]。研究表明AAV患者血清中IL- 17和IL- 10濃度增加[30- 31]。在單純皰疹病毒誘導的白塞病(Behcet’s disease，BD)模型中，M1型巨噬細胞極化顯著增加，且重組大鼠白細胞介素- 4 (recombinant rat interleukin- 4，rIL- 4)治療降低M1型巨噬細胞及M1/M2可顯著改善病情，提示巨噬細胞極化參與發(fā)病，調(diào)節(jié)極化或是有效治療手段[32]。

結(jié)　　語

巨噬細胞是一種異質(zhì)性與可塑性較強的細胞，不同的微環(huán)境對巨噬細胞極化影響不同，在清除病原體、傷口愈合、組織重構(gòu)以及免疫調(diào)節(jié)等過程發(fā)揮重要作用。巨噬細胞極化參與感染、代謝、免疫過程，參與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。深入研究巨噬細胞極化的調(diào)控機制，將為了解相關疾病的發(fā)生發(fā)展機制提供新線索，也可能成為預防和治療多種疾病發(fā)生發(fā)展的新靶點。

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