血管性認(rèn)知障礙的神經(jīng)心理學(xué)研究進(jìn)展

劉春艷，邢巖

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是由腦血管病的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管?。ǔ鲅约叭毖宰渲校┘胺秋@性腦血管?。ò踪|(zhì)疏松和慢性腦缺血等）引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征[1]。血管性癡呆的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）[2]，早期診斷和治療是降低其發(fā)病率的關(guān)鍵。神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估是早期識(shí)別和診斷VCI的重要手段，但目前尚無公認(rèn)的敏感性、特異性強(qiáng)的VCI神經(jīng)心理測(cè)查量表，本文主要對(duì)VCI認(rèn)知障礙特點(diǎn)和神經(jīng)心理量表研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管性認(rèn)知障礙神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)

和AD認(rèn)知障礙的均一性損害特點(diǎn)不同，VCI認(rèn)知障礙呈高度異質(zhì)性，受腦血管損傷部位的影響，損傷分布呈斑片狀，給診斷和研究帶來極大困難[3]。為研究方便，根據(jù)病因、臨床、病理特點(diǎn)可將VCI分為6種亞型：危險(xiǎn)因素相關(guān)性、缺血性、低灌注性、出血性、其他腦血管性及腦血管病合并AD。

1.1 危險(xiǎn)因素相關(guān)性認(rèn)知障礙 危險(xiǎn)因素相關(guān)性認(rèn)知障礙是指患者無明確卒中病史，但有卒中危險(xiǎn)因素如高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病等并繼發(fā)認(rèn)知障礙。2015年Zur等發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者存在廣泛的輕度認(rèn)知功能下降（記憶損害存在但不明顯）[4]。糖尿病和認(rèn)知障礙的關(guān)系研究也發(fā)現(xiàn)在糖尿病的早期階段患者即可出現(xiàn)認(rèn)知障礙[5]。

1.2 缺血性認(rèn)知障礙

1.2.1 大血管性缺血性卒中引起的認(rèn)知障礙大血管性缺血性卒中引起的認(rèn)知障礙主要包括多發(fā)性腦梗死性癡呆（multi-infarct dementia，MID）和關(guān)鍵部位腦梗死癡呆（strategic infarct dementia，SID），MID指腦部血管多發(fā)性梗死所致的以認(rèn)知功能障礙為核心癥狀的獲得性的臨床綜合征，是血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要亞型。SID導(dǎo)致的認(rèn)知障礙是與高級(jí)皮質(zhì)功能有關(guān)的關(guān)鍵部位梗死所致的癡呆，如海馬、角回和扣帶回等皮質(zhì)部位梗死和丘腦、穹隆、基底節(jié)等皮質(zhì)下部位的梗死[2]。

大血管性缺血性卒中導(dǎo)致的認(rèn)知障礙與梗死區(qū)的生理功能相關(guān)。與AD主要以記憶與語義理解障礙不同，MID額葉功能損害較重[6]。SID中如額葉梗死可導(dǎo)致失語、失用、脫抑制、淡漠；海馬區(qū)梗死易引起記憶力喪失；基底前腦、角回梗死引起結(jié)構(gòu)障礙；頂葉梗死引起失讀、失寫等；丘腦前核梗死可引起記憶力下降、語義障礙[7]；丘腦背內(nèi)側(cè)梗死可引起人格改變?nèi)绲?、脫抑制、躁狂[8]等；雙側(cè)丘腦損害可引起淡漠、直接和間接記憶損害、注意力、執(zhí)行功能、社會(huì)認(rèn)知等多方面認(rèn)知功能受損[9]。

1.2.2 小血管病變引起的認(rèn)知障礙 常見疾病有賓斯旺格?。˙inswanger's disease，BD）、腔隙性腦梗死（lacunar infarcts，LNs）、常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）等。上述疾病病理表現(xiàn)為皮質(zhì)下多發(fā)性腔隙性梗死和缺血性白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs），為研究方便統(tǒng)稱為皮質(zhì)下缺血性腦血管?。╯ubcortical ischemic vascular dementia，SIVD）。SIVD所致認(rèn)知障礙是VCI常見的亞型，起病隱匿，易被忽視，但其認(rèn)知損害廣泛，需要早期識(shí)別。目前研究多認(rèn)為該類認(rèn)知損害的原因主要與病變損害與執(zhí)行功能相關(guān)的前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路和長(zhǎng)聯(lián)系纖維有關(guān)[10-11]。

大量國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，SIVD患者最突出的神經(jīng)心理特征為精神運(yùn)動(dòng)速度減慢、注意力和執(zhí)行功能下降。如老齡白質(zhì)缺血和功能障礙（Leukoaraiosis and Disability in the Elderly Study，LADIS）研究[12]納入639例患者，隨訪3年，結(jié)果顯示SIVD更易導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)速度減退、執(zhí)行功能障礙和全面認(rèn)知下降，是最終發(fā)展為癡呆的重要危險(xiǎn)因素。Jokinen等針對(duì)SIVD和非SIVD患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，前者執(zhí)行功能方面損害突出，在控制危險(xiǎn)因素和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮程度后，前者的延遲回憶與其他卒中的差異消失，但執(zhí)行功能仍有顯著差異，提示SIVD患者執(zhí)行功能損害突出且獨(dú)立于其他因素[3]。最近針對(duì)BD的研究也顯示此類患者在神經(jīng)心理方面和腔隙狀態(tài)（lacunar state，LS）有相似性，均表現(xiàn)為執(zhí)行功能損害為主[13]。

研究顯示，SIVD的記憶損害相對(duì)于AD程度較輕，再認(rèn)和即刻記憶相對(duì)保留是該類型患者的記憶損害特點(diǎn)。SIVD患者的記憶損害可能繼發(fā)于執(zhí)行功能損害，也可能和SIVD同時(shí)伴有海馬萎縮有關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，SIVD患者記憶損害具有異質(zhì)性，認(rèn)為近事障礙提示患者伴隨AD的存在，卒中可能使AD患者既有的認(rèn)知損害顯現(xiàn)或加重[15]。相比執(zhí)行和記憶功能，SIVD所致認(rèn)知障礙患者的語言、計(jì)算和其他高級(jí)皮層功能相對(duì)保留，不是常見的損害特征。

SIVD患者較其他類型卒中患者更易罹患抑郁[16]?？赡芘c病變損害了與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路損害有關(guān)，有研究提出了血管性抑郁的假說[17]，認(rèn)為SIVD患者精神運(yùn)動(dòng)型抑制、工作困難、情感淡漠、自知力缺失是主要癥狀，而且抗抑郁藥物療效欠佳。

1.3 低灌注引起的認(rèn)知障礙 常見的低灌注狀態(tài)包括血容量不足、心臟射血障礙或其他原因如不適當(dāng)使用降壓藥等，這些疾病可導(dǎo)致大腦、小腦、腦干全面或部分性灌注不足引起相應(yīng)的認(rèn)知障礙。有研究將該類型認(rèn)知障礙分為3種亞型：Ⅰ型為孤立的記憶障礙為主型（singledomain amnestic MCI，aMCI-s）；Ⅱ型為多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害（multiple-domain amnestic MCI，aMCI-m），除了記憶功能損害還有語言、執(zhí)行等其他一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損害，研究發(fā)現(xiàn)aMCI-m型和左側(cè)大腦、小腦的低灌注相關(guān)性明顯[18]；Ⅲ型為多個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域損害型（multiple-domain nonamnestic MCI，naMCI），有多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域輕度損害，但記憶功能保持完好。有研究認(rèn)為，低灌注引起認(rèn)知損害的主要機(jī)制是缺血造成的氧化應(yīng)激[19]。

1.4 出血性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙 常見出血性疾病有腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、慢性硬膜下血腫、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）等，以腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血最為常見。這一類型的VCI認(rèn)知損害表現(xiàn)與累及的腦組織結(jié)構(gòu)有關(guān)，與缺血性卒中類似。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的認(rèn)知損害較廣泛，一項(xiàng)回顧性研究顯示這類患者存在廣泛認(rèn)知損害，以記憶、執(zhí)行能力和語言功能障礙最為突出[20]。2016年一項(xiàng)針對(duì)CAA的研究顯示患者認(rèn)知障礙易累及的方面依次為加工速度、執(zhí)行功能、情景記憶、語義流暢性和注意功能[21]。同年Case等的研究也發(fā)現(xiàn)，CAA患者有類似的認(rèn)知損害，原因分析考慮與病變引起的白質(zhì)損害有關(guān)[22]。

1.5 其他腦血管性病變導(dǎo)致的認(rèn)知障礙 目前對(duì)于腦靜脈竇血栓形成、煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）、腦動(dòng)靜脈畸形等其他腦血管病變所致的VCI研究不足。2003年Buccino等對(duì)34例靜脈竇血栓形成患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅3例出現(xiàn)輕度的非流利性失語、6例出現(xiàn)工作記憶下降、6例出現(xiàn)抑郁，總體認(rèn)知損害較輕微[23]。有針對(duì)兒童梗死型煙霧病的研究發(fā)現(xiàn)這一類患者出現(xiàn)單一認(rèn)知損害的比例為15%，多種認(rèn)知損害比例占23%，損害類型以情景記憶和加工速度為主，其嚴(yán)重程度與患者起病年齡和病程相關(guān)[24]。

1.6 腦血管病合并阿爾茨海默病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙 腦血管病合并AD所致的認(rèn)知障礙包括腦血管病伴有AD和AD伴腦血管病2種亞型。前者有腦血管病病史，發(fā)病后一段時(shí)間內(nèi)逐漸出現(xiàn)以情景記憶為核心的認(rèn)知障礙；后者以情景記憶為核心認(rèn)知損害，病程中發(fā)生腦血管損害，可使已存在的記憶障礙加重。針對(duì)AD和AD伴腦血管病的研究顯示后者執(zhí)行功能更差[25]，2014年有研究針對(duì)AD、AD合并VD、VD患者的研究發(fā)現(xiàn)，AD合并VD患者表現(xiàn)為記憶和執(zhí)行能力損害為主，差異取決于AD更嚴(yán)重還是VD更嚴(yán)重[26]。

2 血管性認(rèn)知障礙神經(jīng)心理學(xué)檢查

VCI患者認(rèn)知損害可表現(xiàn)為執(zhí)行功能下降、記憶障礙、精神癥狀及行為異常等多領(lǐng)域損害，針對(duì)這些損害的測(cè)評(píng)目前大多依照Bowler[27]建議：借鑒多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙中的研究方法，對(duì)患者各個(gè)認(rèn)知域進(jìn)行測(cè)查而不是人為地強(qiáng)調(diào)某一認(rèn)知域，以期客觀、全面地反映其認(rèn)知變化。目前VCI神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)通常是針對(duì)性選擇某些測(cè)驗(yàn)對(duì)不同認(rèn)知域進(jìn)行評(píng)估，重視對(duì)執(zhí)行功能的測(cè)查。

量表是神經(jīng)心理學(xué)檢查的核心工具。執(zhí)行-注意功能檢查常用量表有：數(shù)字-符號(hào)轉(zhuǎn)化測(cè)驗(yàn)（Digit-Symbol Substitution Test，DSST）、語音流暢性測(cè)驗(yàn)（Phonemic Fluency Task，PFT）、語義流暢性測(cè)驗(yàn)（Semantic Fluency Task，SFT）、連線測(cè)驗(yàn)（Trail-Making Test A/B，TMT A/B）、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（Stroop Color-Word Test，CWT）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（Digit Span Test，DST）等。記憶常用霍普金斯語言學(xué)習(xí)測(cè)試（Hopkins Verbal Learning Test，HVLT）或加利福尼亞語言學(xué)習(xí)測(cè)試-2（California Verbal Learning Test，CVLT-2）等量表。語言和視空間能力檢查常用波士頓命名（Boston Naming Test，BNT）、畫鐘測(cè)驗(yàn)（Clock Drawing Test，CDT）及Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)試（Rey-Osterrieth Complex Figure Test，ROCFC）。精神檢測(cè)常用抑郁癥狀貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）、流調(diào)研究中心用抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D）、額葉行為量表（Frontal Systems Behavior Scale，F(xiàn)rSBe）或神經(jīng)精神問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）等。

基于VCI認(rèn)知損害的廣泛性，需要將多個(gè)量表綜合應(yīng)用以提高檢出率。有研究針對(duì)急性卒中后認(rèn)知障礙患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（the Mini-Mental State Examination，MMSE）檢查，結(jié)果顯示前者對(duì)VCI更敏感，原因認(rèn)為與后者不包括視空間和執(zhí)行功能有關(guān)[28]。簡(jiǎn)短記憶和執(zhí)行測(cè)試（Brief Memory and Executive Test，BMET）對(duì)小血管病認(rèn)知障礙檢出率敏感性達(dá)93%，特異性76%[29]；臨床認(rèn)知功能量表包括定向力、計(jì)算力、詞語流暢性、畫鐘試驗(yàn)、圖形記憶，在動(dòng)脈瘤后認(rèn)知檢查中敏感度高[30]。

臨床和科研需要對(duì)患者認(rèn)知進(jìn)行更詳細(xì)的綜合評(píng)定量表。目前常用的有2006年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所-加拿大卒中網(wǎng)（National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network，NINDS-CSN）提出的30min和60 min方案[1]，包括4個(gè)主要方面：①執(zhí)行檢查推薦動(dòng)物命名測(cè)試（Animal Naming Test，ANT）、受控口頭詞語聯(lián)想測(cè)試（Controlled Oral Word Association Test，COWAT）、TMT等；②記憶推薦HVLT或CVLT-2；③語言功能推薦BNT-2；④視空間能力測(cè)試推薦ROCFC。精神運(yùn)動(dòng)檢查推薦CES-D或NPI-Q，可加做MMSE或TMT。NINDS-CSN量表對(duì)VCI有較高的敏感性[31]，我國已有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行漢化[32]。2008年周愛紅等發(fā)現(xiàn)以下量表對(duì)VCI檢出較敏感[33]：世界衛(wèi)生組織-加利福尼亞聽覺詞語學(xué)習(xí)（World Health Organization-University of California-Los Angeles Auditory Verbal Learning Test，WHOUCLA AVLT）測(cè)驗(yàn)、語義分類流暢性測(cè)驗(yàn)、DSST和Stroop測(cè)驗(yàn)C部分，建議組合為評(píng)測(cè)量表。O'Sullivan等在2005年用TMT、DSST、DST和PFT組合成量表，發(fā)現(xiàn)其識(shí)別腦小血管病認(rèn)知障礙敏感性和特異性高達(dá)88%[34]。2016年我國發(fā)布了30 min測(cè)試方案[35]也包含4個(gè)主要方面：執(zhí)行能力推薦TMT，記憶測(cè)定推薦HVLT，語言推薦BNT-2，視空間測(cè)定推薦CDT，可加做MMSE和工具性日常生活能力測(cè)試（Instrumental Activity of Daily living，IADL）。部分VCI患者有精神行為異常，研究發(fā)現(xiàn)NPI和額葉行為量表（Frontal Behavioral Inventory，F(xiàn)BI）有助于VCI的早期識(shí)別[36]。

上述量表的信效度在臨床中需進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。每一種量表或量表組合對(duì)不同亞型VCI的敏感性和特異性不同，VCI臨床的高異質(zhì)性決定了沒有一種量表能通用于所有VCI患者，需要根據(jù)不同的亞型進(jìn)行選擇。

綜上所述，VCI具有高度異質(zhì)性，單一神經(jīng)心理檢查不能探測(cè)所有認(rèn)知損害。以后的發(fā)展方向應(yīng)在現(xiàn)有基礎(chǔ)上繼續(xù)深化臨床亞型研究，將臨床和基礎(chǔ)研究相結(jié)合探求敏感特異的神經(jīng)心理檢查量表，結(jié)合影像學(xué)及腦功能研究，構(gòu)建多中心合作的大數(shù)據(jù)平臺(tái)，繪制VCI腦功能損害圖譜，精準(zhǔn)把握VCI的認(rèn)知障礙。

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