脊髓電刺激在慢性疼痛中的應用和研究進展*

陳旭輝 張 玥 張傳漢 樊東升

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉學教研室，武漢430030）

脊髓電刺激在慢性疼痛中的應用和研究進展*

陳旭輝 張 玥 張傳漢1樊東升△

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉學教研室，武漢430030）

慢性疼痛是臨床常見的一類頑固性疼痛，對于傳統(tǒng)藥物、物理、心理及神經(jīng)阻滯療法均不敏感，脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 用于治療慢性疼痛已有近50年歷史，國外醫(yī)師積累了大量臨床經(jīng)驗，并且其有效性及安全性均得到多方驗證。本文將從SCS的原理、分類、臨床應用、治療時間窗的選擇及SCS的發(fā)展等方面對SCS在慢性疼痛中的應用和研究進展作一綜述，為國內(nèi)疼痛科醫(yī)師提供參考，以便為廣大慢性疼痛病人提供更好的疼痛治療。

慢性疼痛；脊髓電刺激；隨機對照試驗

流行病學顯示，西方國家成年人慢性疼痛發(fā)病率為2%～45%，中國香港地區(qū)為34.9%[1]，大陸地區(qū)發(fā)病率可能更高，而對于慢性疼痛的治療一直處于不斷探索階段。1967年Shealy等[2]首次報道了脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS) 治療慢性疼痛以來，目前全球每年大約有3萬例慢性疼痛病人選擇SCS進行疼痛治療。對于傳統(tǒng)藥物、物理、心理及神經(jīng)阻滯療法均無效的慢性疼痛，SCS被認為是備選方案，往往會取得良好的效果，此外，SCS不僅能減輕疼痛，還可改善病人心理狀態(tài)和生活質(zhì)量，減少藥物濫用。本文將從SCS的原理、分類、臨床應用、治療時間窗的選擇及SCS的發(fā)展等方面對SCS在慢性疼痛中的應用和研究進展進行綜述。

1. SCS的原理

SCS的理論基于經(jīng)典的疼痛“閘門控制學說”，在疼痛信號到達大腦前被電脈沖信號阻斷，是目前較公認的機制，但在已經(jīng)接受SCS植入治療的病人遭受外來傷害性刺激時（如電擊、跌落傷和嚴重撞擊傷等），排除設(shè)備故障和電極移位后仍然出現(xiàn)疼痛[3]，因此其并不能完全解釋SCS緩解疼痛的機制。有實驗研究顯示SCS能廣泛抑制脊髓背角廣動力范圍神經(jīng)元的過度興奮、易化抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如GABA的釋放以及抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸和天冬氨酸等的釋放[4]。此外，在硬膜外間隙電刺激坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎后的大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型，發(fā)現(xiàn)SCS可抑制脊髓HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路，同時降低脊髓SP及CGRP的表達[5,6]。可見，SCS不僅能調(diào)控與疼痛相關(guān)的信號通路及神經(jīng)遞質(zhì)平衡，還可影響炎癥以及疼痛相關(guān)神經(jīng)肽的產(chǎn)生，從而抑制或減輕疼痛，這種疼痛信號的平衡可能是SCS緩解疼痛的主要機制。

2. SCS的分類

（1）傳統(tǒng)型電刺激：傳統(tǒng)型SCS，采用低頻率（40～60 Hz），脈寬（300～600 μs）以及刺激強度（電流）為（4～9 mA）的脈沖通過產(chǎn)生異常感覺（通常為麻酥感）來替代疼痛[7]。多項研究均已證實SCS的有效性和安全性，最近開展的EMP3OWER研究顯示，SCS植入病人其3、6、12個月的疼痛緩解率分別為59.3% ±26.2, 59.2% ±28.9和58.2% ±32.0，約73.3%的病人生活質(zhì)量持續(xù)改善12個月[8]。因此，傳統(tǒng)型SCS能較好緩解疼痛，但同時也具有自身的局限性，即需要異常感覺區(qū)域與疼痛區(qū)域較好重合才能發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用。

（2）高頻電刺激：高頻脊髓電刺激 (high frequency spinal cord stim-ulation, HFSCS) 是通過應用高頻率（1～10 kHz，常用10 kHz），脈寬（30 μs）以及刺激強度（1～5 mA）脈沖刺激脊髓硬膜外腔[7]，與傳統(tǒng)SCS相比，無異常感覺，不需要在術(shù)中進行區(qū)域重疊調(diào)節(jié)，所以其電極移位等并發(fā)癥也相應減少。HFSCS無感覺異常的機制還未完全明確，可能是由于HFSCS阻斷誘發(fā)異常感覺的粗纖維，同時更好的調(diào)控中等纖維和細纖維[9]。最近，長達12和24個月的多中心隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 研究顯示[7,10]，在治療慢性腰背部和腿部疼痛時，與傳統(tǒng)的SCS相比較，10 kHz HFSCS的治療反應率、反應程度、滿意度及降低異常感覺等多個方面均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，從開展治療第3個月開始持續(xù)到24個月，在24個月時，10 kHz HFSCS組慢性腰背部和腿部疼痛病人的治療反應率比傳統(tǒng)SCS組分別高出27.2%和23.6%；其疼痛緩解程度分別高出34.9%和26.5%，甚至對傳統(tǒng)SCS治療無效的病人也具有明顯的療效。

（3）爆發(fā)式電刺激：爆發(fā)式電刺激(burst stimulation)的常用模式為40 Hz模式，即5個單峰頻率為500 Hz的成串刺激，脈寬和單峰間距均為1 ms，每秒刺激40次（串）。與傳統(tǒng)的SCS相比較，其特點是無異常感覺，短間隔高頻率；與HFSCS相比，其成串刺激所累積的電荷在刺激后5 ms回到基礎(chǔ)值，而HFSCS單個刺激后即刻回到基礎(chǔ)值[11]。有研究表明，爆發(fā)式刺激不僅僅能改善未經(jīng)治療的難治性腰背四肢疼痛，并控制痛情緒傳導通路轉(zhuǎn)移其對疼痛的注意力，提升生活質(zhì)量[11]，還能讓部分(58%)經(jīng)傳統(tǒng)SCS治療未獲得良好控制的病人獲得更好的疼痛緩解[12]。但是，最近Hou等[13]納入5項研究117個病人系統(tǒng)評價了爆發(fā)式電刺激的有效性，功能改善及并發(fā)癥，顯示其證據(jù)等級較低，作者分析可能是由于其樣本量較小及持續(xù)時間較短，因此，應該開展大樣本、高質(zhì)量和設(shè)計嚴格的RCT，進一步評價爆發(fā)式電刺激治療慢性疼痛的有效性和安全性。

3. SCS的臨床應用

（1）腰背部術(shù)后疼痛綜合征：多中心RCT已經(jīng)證實了SCS對腰背部術(shù)后疼痛綜合征(Failed back surgery syndrome, FBSS)具有良好的治療效果。最近，Grider等[14]基于2個高質(zhì)量的RCT和1個中等質(zhì)量的RCT評價了SCS對于FBSS推薦級別為Ⅰ或Ⅱ，而基于1個高質(zhì)量的RCT認為HFSCS對于FBSS推薦級別為Ⅱ或Ⅲ，HFSCS的推薦級別較低可能與目前HFSCS應用于FBSS的RCT較少有關(guān)。由此，SCS對FBSS的治療有效性及安全性已經(jīng)明確，而對于HFSCS治療FBSS的評價需要更多高質(zhì)量的RCT進一步觀察和評價。

（2）復雜性區(qū)域性疼痛綜合征：大量文獻均報道了SCS對于復雜性區(qū)域性疼痛綜合征(Complexed regional pain syndrome, CRPS)具有良好的療效。Geurts等[15]開展的一項持續(xù)12年的隊列研究觀察了84例接受SCS治療的Ⅰ型CRPS病人，結(jié)果顯示：41%的病人在治療第11年仍獲得較好的疼痛緩解率(疼痛評分降低幅度≥30%)，在第12年仍有63%的病人堅持使用SCS控制疼痛。此外，Kriek等近期一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照交叉試驗觀察了不同頻率的SCS（標準化40、500、1 200 Hz、Burst及安慰劑對照）對CRPS的療效及病人的舒適度，10個周的交叉試驗研究表明不同頻率的SCS對CRPS均具有良好的鎮(zhèn)痛效果，但病人的舒適程度表現(xiàn)出個體差異，約52%的病人更偏愛非標準化的刺激頻率[16]。因此，SCS治療頻率似乎應該個體化設(shè)置，這更符合當前精準醫(yī)學的概念，同時也給病人帶來舒適化的治療。

（3）痛性糖尿病神經(jīng)病：采用傳統(tǒng)的藥物治療，痛性糖尿病神經(jīng)病(Painful diabetic peripheral neuropathy, PDPN) 病人中僅1/3的病人獲得50%的緩解率，并且伴隨諸多藥物不良反應。最近進行的多中心RCT觀察了經(jīng)SCS短期治療（6個月）后PDPN的疼痛緩解情況，研究顯示55%的病人的疼痛和36%的病人的睡眠全局變化映像評分得到明顯改善，明顯高于傳統(tǒng)藥物治療的0%[17]，并且經(jīng)SCS長期治療（24個月）后，仍有53%的病人全局變化映像獲得良好改善[18]，說明與傳統(tǒng)藥物治療相比，SCS更加顯著控制PDPN的疼痛，并改善其睡眠質(zhì)量。因此，選擇SCS治療PDPN具有明顯的優(yōu)勢。

（4）帶狀皰疹后神經(jīng)痛：帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia, PHN) 是急性帶狀皰疹最常見的后遺癥，研究顯示SCS不僅能緩解早期疼痛，還能預防帶狀皰疹性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘腜HN。近期開展的臨床研究表明了SCS治療帶狀皰疹性疼痛的即刻、1周、1月、2月及3月后的疼痛評分和睡眠質(zhì)量評分均明顯改善[19,20]，其中楊文榮等[19]的試驗還比較了其與背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻療法的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)SCS療法在緩解疼痛和改善睡眠方面明顯優(yōu)于背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻療法。

（5）缺血性疼痛：2002年，歐洲心臟病學會聯(lián)合研究組將其作為治療難治性心絞痛的一線治療方案，但臨床治療過程中仍將其作為備選方案。近期的文獻系統(tǒng)評價了SCS對難治性心絞痛和外周血管疾病性疼痛等的有效性及安全性，肯定了其對缺血性疼痛的療效[21]。基于14個研究共518例未經(jīng)皮干預或血運重建的冠心病病人評價SCS的療效，其作為輔助療法可延長病人運動時間（7.2 min延長至8.4 min）、降低心絞痛發(fā)作頻率(2次/天降低至1.4次/天)以及減少服用硝酸酯類藥物頻率（2次/天減少到1.3次/天）[22]。因此，選擇SCS治療缺血性慢性疼痛，既能緩解疼痛又改善微循環(huán)，使病人從多方面受益。

（6）其它慢性疼痛：SCS還能夠緩解其他原因造成的外周疼痛，De等[23]報道了三例截肢后幻肢痛病人，對藥物、手術(shù)、心理等常規(guī)治療均無效，選擇SCS治療后，降低疼痛評分的同時增加毛細血管血流量（50%），減少阿片類藥物用量（50%），并促進皮膚潰瘍的愈合，改善了病人的生活質(zhì)量和結(jié)局。除了外周性疼痛，SCS可用于緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后疼痛，如脊髓損傷后頑固性疼痛[24]，此外，SCS用于治療丘腦卒中后疼痛，創(chuàng)傷小，圍術(shù)期風險低，療效較好[25]。但是，由于研究樣本量較小以及缺乏對照，無法系統(tǒng)的評價其有效性，因此，需要后期進一步觀察SCS在中樞痛中的作用。

（7）兒童慢性疼痛：目前國際上并無SCS在兒童慢性疼痛中應用的RCT，但是Olsson等[26]報道了7例兒童CRPS病人經(jīng)過SCS治療后均表現(xiàn)出良好的效果。因此，只要把握好SCS的適應證和禁忌證，在兒童及成人慢性疼痛的治療中均可發(fā)揮良好的作用，但是，SCS在兒童中的有效性和安全性有待開展大樣本RCT進一步觀察。

4.治療時間窗的選擇

以往觀點認為，SCS治療成本較高，僅作為慢性疼痛的備選治療方案，但是，最近的研究表明，對于多數(shù)FBSS、CRPS、外周血管性疾病及頑固性心絞痛病人，SCS聯(lián)合藥物治療與傳統(tǒng)藥物治療相比，因其能更好的緩解疼痛和提高病人生存質(zhì)量，從而體現(xiàn)出其良好的成本效益[27]。并且，Kumar等[28]的研究也表明：從疼痛發(fā)病到經(jīng)治等多個環(huán)節(jié)影響開始SCS治療的時間，如?？漆t(yī)生對SCS治療的認識不同，而SCS植入延誤時間小于2年，成功率可高達85%，5年內(nèi)SCS治療成功率接近70%，若耽誤時間超過15年甚至更久，成功率下降到僅8%。因此，應該對病人以及專科醫(yī)生進行宣教，盡早開始SCS治療，提高治療成功率，減輕藥物治療不良反應，降低遠期治療成本。

5. SCS的發(fā)展及演變

隨著SCS的不斷發(fā)展，產(chǎn)生了許多新的科技形式，如DRG (Dorsal root ganglia)刺激、DNRS (dorsal nerve root stimulation)、PNfS (Peripheral nerve field stimulation)、SubQ (Subcutaneous Stimulation)及'Bionic neuron' or BION等，它們在臨床上也均獲益較好，并且在某些慢性疼痛治療中可發(fā)揮其獨有的優(yōu)勢，如對于四肢末梢的CRPS，上肢、腹股溝和盆腔的疼痛，解剖學特點使得傳統(tǒng)的SCS難以獲得較好的異常感覺覆蓋，而DRG刺激可精確調(diào)控疼痛區(qū)域的感覺神經(jīng)元，顯著緩解疼痛。Van等[29]觀察了8例四肢末梢CRPS病人，經(jīng)DRG刺激治療后1～12個月的疼痛程度和焦慮情緒得到顯著改善。同樣，在為期12個月的觀察研究中發(fā)現(xiàn)SCS聯(lián)合DNRS可以明顯緩解病人慢性腹股溝、骨盆和腹部的疼痛，改善其生活質(zhì)量，同時減少阿片類藥物用量[30]。對于某些單獨使用SCS療效欠佳的疼痛病人，可聯(lián)合SubQ 或PNfS治療，效果更好，病人滿意度更高[31,32]。

6.展望

綜上所述，SCS不僅僅能有效緩解疼痛，改善生活質(zhì)量和心理狀況，減少藥物濫用，還具有良好的經(jīng)濟成本效益。但是，諸多影響SCS有效性的因素也值得我們進一步探索，如近期的研究表明了吸煙病人經(jīng)SCS治療6個月后的疼痛改善程度明顯較低，并與電極移位和重植等并發(fā)癥相關(guān)[33]。此外，身體質(zhì)量指數(shù)高于36.5與經(jīng)SCS治療6個月后的功能障礙指數(shù)和疼痛災難化級別改善程度呈負相關(guān)（Marola等. 2016），心理因素如抑郁以及獨處環(huán)境也會影響SCS的治療效果（Sparkes等. 2015）。隨著SCS應用范圍的擴大，高頻和爆發(fā)式等無異常感覺的新型模式以及SCS新的科技形式興起，勢必會進一步推動SCS在慢性疼痛中的應用。因此，應該進一步深入探索HFSCS和爆發(fā)式SCS無異常感覺的機制以及影響SCS療效的因素，在難治性中樞痛及兒童慢性疼痛等其他神經(jīng)病理性領(lǐng)域中開展多中心大樣本RCT以確認其有效性，以便臨床醫(yī)生把握好SCS的適應證，為廣大慢性疼痛病人提供舒適化的疼痛治療。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.12.010

國家自然科學基金青年科學基金（81600965）

△通訊作者 chuanhan_zhang@163.com