利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤療效及影響分析

張紅霞 吳廣勝 郭蔚玲

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，新疆 石河子 832000)

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利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤療效及影響分析

張紅霞 吳廣勝△郭蔚玲

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，新疆 石河子 832000)

目的 觀察利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效及對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫的影響。方法 將納入研究的106例B細(xì)胞NHL病例依據(jù)化療方案不同分為2組，分別為R-CHOP組和CHOP組。R-CHOP組給予利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案，CHOP組給予CHOP方案。6個(gè)化療周期后觀察兩組療效及細(xì)胞免疫指標(biāo)(IgA、IgG、IgM)、體液免疫指標(biāo)(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)的變化。結(jié)果 (1)R-CHOP組總有效率88.14%，CHOP組總有效率59.57%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(2)化療2個(gè)周期、6個(gè)周期后，R-CHOP組IgA、IgG、IgM均較本組化療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組上述指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各指標(biāo)同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(3)化療2個(gè)周期、6個(gè)周期后，兩組CD3、CD4、CD4/CD8均較本組化療前下降而CD8明顯上升差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組各指標(biāo)同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 R-CHOP方案治療B細(xì)胞NHL療效顯著，但對(duì)免疫功能的抑制大于CHOP方案。

非霍奇金淋巴瘤； 利妥昔單抗； R-CHOP方案； CHOP方案

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)是臨床常見惡性腫瘤，以起源于B細(xì)胞者最為多見，且多伴有CD20陽性，對(duì)這些CD20陽性的B細(xì)胞NHL患者而言采用R-CHOP是目前主流選擇[1]，但隨著該方案應(yīng)用普及其毒副作用也逐漸顯現(xiàn)。R-CHOP方案存在多種不良反應(yīng)，免疫抑制即為其中之一[2]，但其與CHOP方案比較是否增加免疫抑制尚少有研究。本研究對(duì)比了R-CHOP方案和CHOP方案在療效及對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫免疫方面的影響差異，以期為臨床提供參考。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例來源于2013年6月至2015年6月我院收治NHL患者，選擇經(jīng)病理組織診斷為B細(xì)胞NHL，且CD20陽性的初治病例納入研究。共106例納入研究，醫(yī)師交代化療方案的優(yōu)缺點(diǎn)后參考病人意愿選擇，依據(jù)化療方案不同分為兩組，即R-CHOP組和CHOP組。R-CHOP組59例，其中男23例，女36例；年齡35～76歲，平均年齡(64.63±11.24)歲；臨床分期Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期19例，Ⅳ14例。CHOP組47例，其中男19例，女28例；年齡32～80歲，平均年齡(64.53±12.78)歲；臨床分期Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期15例，Ⅳ12例。兩組性別、年齡以及臨床分期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 R-CHOP組：采用R-CHOP方案，(1)美羅華(利妥昔單抗注射液 規(guī)格為500 mg/50 mL，上海羅氏制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字J20080053)，用法：用量按體表面積375 mg/m2，經(jīng)0.9%氯化鈉稀釋至1 mg/mL后靜脈滴注，每周期前2天給藥。(2)CHOP方案：主要藥物為環(huán)磷酰胺(江蘇瑞恒醫(yī)藥股份有限公司 國藥準(zhǔn)字H32020857)，用量按體表面積750 mg/m2，第1天靜脈滴注；多柔比星默沙東(中國)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20090136)，用量按體表面積50 mg/m2，第1天靜脈滴注；長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字H20065857)，用量按體表面積1.4 mg/m2，第1天滴注；潑尼松(上海信誼藥廠有限公司 國藥準(zhǔn)字H31020675)，用量100 mg，第1～5天口服。3周為1個(gè)療程，至少進(jìn)行6個(gè)療程。CHOP組：采用CHOP方案，具體用藥同R-CHOP組中的化療方案，療程相同。

1.3 觀察指標(biāo) (1)細(xì)胞免疫指標(biāo)：主要為T淋巴細(xì)胞亞群：CD3、CD4、CD8，并計(jì)算CD4/CD8。應(yīng)用FACS CantoII流式細(xì)胞儀檢測(cè)，所有試劑均由美國Becton Dickinson公司生產(chǎn)。(2)體液免疫1指標(biāo)主要為免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比濁法檢測(cè)。(3)療效評(píng)價(jià):依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，具體為：完全緩解(CR)為病變完全消失超過1個(gè)月；部分緩解(PR)為病變減小至少50%，持續(xù)滿4周疾病穩(wěn)定(SD)為腫塊減小不足50%，或是增大不超25%；疾病進(jìn)展(PD)為存在病變?cè)龃?5%以上，或有新病變?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 R-CHOP組總有效率88.14%，CHOP組總有效率59.57%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 兩組化療前后體液免疫指標(biāo)比較 化療前，兩組體液免疫指標(biāo)IgG、IgA、IgM水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療2個(gè)周期、6個(gè)周期后，R-CHOP組上述指標(biāo)較化療前明顯下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而CHOP組變化不明顯與R-CHOP組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各指標(biāo)同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IgG、IgA、IgM水平比較(g/L)

注：與本組化療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組化療后同期比較，△P<0.05。

2.3 兩組化療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較 化療前，兩組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療2個(gè)周期、6個(gè)周期，兩組CD3、CD4、CD4/CD8均較化療前明顯下降而CD8上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各指標(biāo)同期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較

注：與本組化療前比較，*P<0.05

3 討 論

R-CHOP方案已逐漸成為臨床治療B細(xì)胞性NHL的一線方案，將NHL的有效率從CHOP方案的50%～63%大幅提高到80%～95%之間[1]，療效顯著，本研究中R-CHOP組和CHOP組的有效率分別為88.14%和59.57%，與之吻合。既往不少研究[3-4]認(rèn)為CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗即形成R-CHOP方案后并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但隨著應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，臨床逐漸認(rèn)識(shí)到原先認(rèn)識(shí)可能存在一定的誤區(qū)，陸續(xù)有報(bào)道[5-6]認(rèn)為R-CHOP方案會(huì)造成患者免疫抑制加重的情況。但這些報(bào)道多集中在應(yīng)用R-CHOP方案的NHL患者和正常對(duì)照組之間免疫功能的比較，很少有研究其與CHOP方案對(duì)免疫功能的影響差異，這一領(lǐng)域有研究價(jià)值。

正如其他化療方案一樣，CHOP方案會(huì)抑制NHL患者免疫功能已為公論，從已有的報(bào)道[7]來看體液免疫、細(xì)胞免疫均可能受到影響。CHOP方案中多種化療藥物會(huì)影響免疫功能，本研究中所用藥物也存在此類問題如：(1)環(huán)磷酰胺是常用細(xì)胞毒性藥物，其對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制有雙向調(diào)節(jié)作用，小劑量可能刺激免疫活性，大劑量時(shí)導(dǎo)致免疫細(xì)胞減少，而在體外會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞活性的作用，這已被大量研究[8-9]所證實(shí)。(2)長春新堿也對(duì)淋巴細(xì)胞有毒性，研究[10]顯示其對(duì)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖均有抑制，影響體液免疫和細(xì)胞免疫功能。(3)潑尼松為糖皮質(zhì)激素，與其他同類藥物一樣可使外周血細(xì)胞免疫指標(biāo)諸如CD4、CD4/CD8下降，CD8上升[11]。(4)多柔比星也存在明顯的骨髓抑制[12]，抑制免疫功能。目前，對(duì)CHOP方案存在抑制免疫功能的認(rèn)識(shí)已較為充分，認(rèn)為其較短的化療周期內(nèi)主要影響的是細(xì)胞免疫[13]，對(duì)體液免疫的影響相對(duì)較小，本研究結(jié)果也顯示6個(gè)化療周期內(nèi)IgA、IgG、IgM均有下降趨勢(shì)但與化療前尚未形成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而同期CD3、CD4、CD4/CD8顯著下降和CD8顯著上升(P<0.05)均提示NHL患者細(xì)胞免疫已受到明顯抑制。R-CHOP方案較CHOP多用了利妥昔單抗，然而利妥昔單抗與CD20結(jié)合的同時(shí)勢(shì)必破壞CD20正常的B細(xì)胞，這會(huì)造成免疫球蛋白合成分泌下降[8]，影響體液免疫，但該藥對(duì)細(xì)胞免疫的影響尚不甚明了，其與CHOP聯(lián)合是否增加對(duì)細(xì)胞免疫的抑制也鮮有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，R-CHOP組化療后2個(gè)周期、6個(gè)周期時(shí)，體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM均明顯下降(P<0.05)，顯著低于同期CHOP組相關(guān)指標(biāo)水平，提示利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合抑制體液免疫較為明顯，作用大于單用CHOP方案；而兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3、CD4、CD8、CD4/CD8有類似的變化，同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合并不增加細(xì)胞免疫抑制。綜上所述，R-CHOP方案治療B細(xì)胞性NHL療效顯著優(yōu)于CHOP方案，與后者比較而言體液免疫抑制作用增加，對(duì)細(xì)胞免疫影響無差異。鑒于B細(xì)胞性NHL時(shí)業(yè)已存在免疫功能紊亂[14]，而R-CHOP方案較CHOP方案會(huì)進(jìn)一步抑制免疫功能，臨床應(yīng)用時(shí)需注意檢測(cè)免疫功能并采取預(yù)防感染措施，以保證化療順利進(jìn)行。

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R453;R551.2

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1000-744X(2016)12-1268-03

2016-09-28)

△通信作者，E-mail:hematology@126.com