雷諾嗪治療房顫的療效和安全性研究進展

李召鴻（綜述） 楊水祥（審校）

綜 述

雷諾嗪治療房顫的療效和安全性研究進展

李召鴻（綜述） 楊水祥（審校）

雷諾嗪；抗心律失常藥物；心房顫動；心臟復律

心房顫動（房顫，AF）是臨床上最常見的心律失常，可引起腦卒中、體循環(huán)栓塞和致心律失常性心肌病等嚴重并發(fā)癥[1,2]。盡管最近一些非藥物治療有一定進展，但是抗心律失常藥物（AAD）仍然是房顫急性和長期治療的主要選擇。目前治療房顫的AAD療效不佳，房顫每年復發(fā)率可達40%～70%[3]。AAD也存在嚴重不良反應及患者耐受性差等問題，從而導致大多數(shù)患者自行中斷藥物治療[3-5]。因此，發(fā)展更安全有效的AADs仍是亟待解決的問題[6,7]。近年來，雷諾嗪（Ranolazine）在房顫治療中的療效和安全性研究備受關(guān)注。來自臨床和實驗性研究的強有力證據(jù)支持雷諾嗪顯著的抗心律失常作用，提示該藥在房顫患者治療中的潛在作用。最新研究表明，雷諾嗪單獨應用或聯(lián)合其他抗心律失常藥物可更有效轉(zhuǎn)復房顫和控制房顫心室率。本文綜述了這方面的進展。

1 雷諾嗪治療房顫的作用機制

首先，實驗研究已提供了充分的藥理學證據(jù)，雷諾嗪抗心律失常作用的基本電生理機制表現(xiàn)在抑制INa+峰值的同時可抑制復極期快速整流內(nèi)向鉀電流（IKr），選擇性明顯延長心房有效不應期（ERP），從而具有確切有效的抗房顫療效，而對心室組織無明顯抑制作用[8]。其心房選擇性電生理作用，在一些臨床情況下，包括心臟結(jié)構(gòu)異常的患者，雷諾嗪已經(jīng)顯示具有房顫抑制效應，而無額外的藥物性致心律失?；蛐呐K外副作用[9,10]。

另外，對動作電位時程延長的患者（如心力衰竭、心肌肥厚、缺血性心臟病或使用胺碘酮等藥物），雷諾嗪能減少室性心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生。這可能是由于該藥能優(yōu)先抑制心肌細胞和浦肯野纖維的晚鈉電流，引起跨室壁復極離散度的減少；能抑制QTc延長和動作電位時限（APD）延長患者因晚鈉電流增強而引起的早后除極，抑制復極晚期鈉內(nèi)流而發(fā)揮抗心律失常作用[11,12]。

2 雷諾嗪可有效轉(zhuǎn)復和降低房顫的發(fā)生率

最新Meta分析顯示，與對照組相比，雷諾嗪可顯著降低房顫事件的風險（新發(fā)或復發(fā)房顫），其抗心律失常的療效可與當前使用的AAD相媲美。在該組薈萃分析中，雷諾嗪可減少房顫發(fā)作的風險53%（OR=0.47，95%CI 0.29～0.76，P=0.003）。

另有兩項研究通過對永久性、持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者7 d動態(tài)心電圖的連續(xù)監(jiān)測，報道了雷諾嗪對房顫負荷的影響。兩項研究均顯示房顫發(fā)作負荷明顯減低（從 11.1%降至 8.9%，從 16.1%降至4.4%）。

還有兩項隨機對照（RCT）研究分析了雷諾嗪對近期發(fā)作房顫的藥物復律療效。薈萃分析結(jié)果表明，與單用胺碘酮相比，聯(lián)合應用胺碘酮和雷諾嗪可增加成功復律的概率（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.004）。關(guān)于心臟復律的時間，與單用胺碘酮相比，聯(lián)合應用雷諾嗪和胺碘酮，可顯著縮短從給藥到竇性心律恢復的時間（標準平均差-2.83，95%CI-4.69～0.97，P＜0.01）。

3 雷諾嗪聯(lián)合胺碘酮可顯著增強房顫復律療效

雷諾嗪能增強胺碘酮對Na+通道的抑制，對房顫產(chǎn)生協(xié)同的治療作用[13]。這種協(xié)同效應表現(xiàn)在藥物與心臟鈉離子通道之間的相互影響作用。雷諾嗪優(yōu)先阻滯開放期鈉離子通道，而胺碘酮主要阻滯鈉離子的非活性期內(nèi)流[14,15]。因此，在應用胺碘酮的基礎(chǔ)上加入雷諾嗪可能對準備藥物復律的患者具有重要的臨床影響。

在一組Meta分析中，包括4個隨機臨床試驗（3個單盲，1個開放）評價靜脈應用胺碘酮的基礎(chǔ)上口服雷諾嗪對房顫進行藥物復律的作用。其中3項研究包括近期發(fā)作的房顫患者（＜48 h），使用單次胺碘酮1000～1500 mg；另一項研究專門針對心臟術(shù)后房顫（POAF）的患者，使用較低劑量胺碘酮加用雷諾嗪（500 mg+375 mg）。結(jié)果表明，與單用胺碘酮相比，在胺碘酮的基礎(chǔ)上加用雷諾嗪口服，可顯著增強房顫的復律療效（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.0004），并且從給藥到心臟復律的時間縮短了3 h。由于缺乏頭對頭的比較，值得注意的是，唯一比較雷諾嗪與胺碘酮的研究顯示，雷諾嗪可使POAF的發(fā)生率降低34%。

一組包含593例患者的 6項RCT的Meta分析顯示，與安慰劑相比，胺碘酮對近期發(fā)作房顫轉(zhuǎn)復竇律的療效提高44%[16]，而雷諾嗪潛在增強胺碘酮抗房顫的作用，使較低劑量的胺碘酮獲得類似結(jié)果。胺碘酮的主要缺點是延遲作用，從而顯著增加了轉(zhuǎn)律的時間，可達6～24 h。最近一項包含1026例接受藥物復律患者的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，與標準單用胺碘酮治療相比，加入雷諾嗪可顯著加速竇性心律轉(zhuǎn)復。

4 雷諾嗪聯(lián)合β受體阻滯劑可降低心臟術(shù)后房顫發(fā)生

根據(jù)目前的指南，β受體阻滯劑是預防POAF發(fā)生的一線藥物，而胺碘酮僅保留用于POAF的高風險患者[17]。最近的研究顯示，在心臟圍手術(shù)期使用雷諾嗪，可有效預防患者心臟術(shù)后房顫的發(fā)生（OR=0.29，95%CI 0.54～0.83）。這些研究中，幾乎所有患者在應用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上都加用了雷諾嗪（分別為100%、100%和70%），表明雷諾嗪可增加β受體阻滯劑的心臟圍手術(shù)期房顫預防效果。因此，與其他抗心律失常藥物相比，在標準β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上加入雷諾嗪，可進一步降低POAF的發(fā)生率。

雷諾嗪降低POAF發(fā)作的療效可能是由于其對觸發(fā)活動的抑制。事實上，POAF的發(fā)病率與許多觸發(fā)因素相關(guān)（包括但不限于交感神經(jīng)輸出增加、電解質(zhì)異常、容量負荷超載、炎癥和氧化應激等），這可能會增加觸發(fā)活動和（或）異常自律性的增加。

5 雷諾嗪可增強其他抗心律失常藥物的療效

來自觀察和實驗性研究的強有力證據(jù)支持雷諾嗪的顯著抗心律失常作用，其抗心律失常的療效可與當前使用的抗心律失常藥物（AAD）相媲美。最近的一項系統(tǒng)評價報告指出，當前使用的AAD，包括ⅠA類、ⅠC類和Ⅲ類藥物，這些藥物可將房顫的復發(fā)率降低20%～50%。最有效的是胺碘酮（OR=0.19，95%CI 0.14～0.27）[3]，其次是ⅠC 類藥物（OR=0.36，95%CI 0.28～0.45），索他洛爾（OR=0.51，95%CI 0.43～0.60），決奈達隆（OR=0.59，95%CI 0.46～0.75）和美托洛爾（OR=0.62，95%CI 0.44～0.88）。強有力的證據(jù)表明，雷諾嗪抗心律失常作用及互補的電生理特性，可以安全增強其他抗心律失常藥物的療效（如Ⅲ類藥物）。

AAD的許多不良反應與劑量相關(guān)，據(jù)報道聯(lián)合應用較低劑量的多種藥物可潛在地增加藥物安全性和耐受性[18]。在一些RCT中發(fā)現(xiàn)，決奈達隆400 mg bid可中度減少房顫的發(fā)作，但由于其劑量相關(guān)性不良反應，在晚期心力衰竭患者中禁止使用。研究表明，聯(lián)合應用雷諾嗪可產(chǎn)生協(xié)同作用并有效抑制鈉離子依賴性通道[19]。HARMONY試驗也表明，對陣發(fā)性房顫患者，決奈達?。?25 mg）聯(lián)合應用雷諾嗪（750 mg）可顯著降低房顫的發(fā)生[20]。

6 雷諾嗪的安全性良好

雷諾嗪在許多臨床試驗中均顯示出良好的安全性，尤其是對結(jié)構(gòu)性心臟病患者。最新Meta分析發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪在死亡和主要安全性終點上與對照組沒有任何區(qū)別（OR=0.99，95%CI 0.78～1.25，P=0.93）。關(guān)于 QTc 延長[21]、致室性心律失常[22,23]和低血壓[24]方面的副作用，臨床研究中也比較關(guān)注。低血壓通常為AAD常見并發(fā)癥，特別是在靜脈內(nèi)用藥時。研究顯示，雷諾嗪并未顯著性增加低血壓發(fā)生率[25]。但該研究只納入了接受CABG手術(shù)的患者，所以患者更易發(fā)生低血壓。另據(jù)報道低血壓在治療72 h內(nèi)不太常見，并且對應用生理鹽水反應較好。另外，對雷諾嗪與對照組進行比較，也并未發(fā)現(xiàn)QTc延長，沒有患者出現(xiàn)明顯的QTc延長以及因此而被迫中斷雷諾嗪的應用。臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)雷諾嗪的致心律失常性作用，盡管雷諾嗪可輕微延長QTc。研究證實，雷諾嗪的治療作用并不是急性冠脈綜合征（ACS）患者心源性猝死的獨立預測因子[24]。

目前的研究表明，雷諾嗪可明顯減少房顫事件的發(fā)生，增加房顫患者的竇律轉(zhuǎn)化率和縮短復律時間，并增加胺碘酮、β受體阻滯劑和其他抗心律失常藥物的抗心律失常作用。總之，雷諾嗪是一種耐受性良好、不良反應少、療效確實的抗心律失常新藥，也是房顫患者治療的一個有效選擇，以及當前AAD的替代或補充應用的選擇策略。

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The progress in the efficacy and safety of Ranolazine in the treatment of atrial fibrillation

Ranolazine；Antiarrhythmic drug；Atrial fibrillation（AF）；Cardioversion

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.004

R541.7

A

1672-5301（2017）11-0973-04

100038 北京市，北京世紀壇醫(yī)院心內(nèi)科

2017-04-23）

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