哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊最新研究現(xiàn)狀

趙娜，田甜，陳復(fù)輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科，哈爾濱 150086)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以慢性氣道炎癥和氣道阻塞為特征的常見肺部疾病。臨床上，COPD和哮喘患者中有部分患者在功能特征和氣道炎癥反應(yīng)之間存在重疊,稱為哮喘-COPD重疊(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)。本文從ACO的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病率及相關(guān)因素、臨床表型及發(fā)病機制、臨床特點、預(yù)后、治療等方面對ACO的最新研究現(xiàn)狀作一綜述，以加深對這一新型疾病的認(rèn)識，為指導(dǎo)臨床診斷與治療提供幫助。

1 ACO的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACO是一種以持續(xù)性的氣流受限為特征的綜合征，其具有哮喘和COPD的一些雙重特征。ACO原名“哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)”，最早由西班牙COPD指南提出；隨著研究的深入，認(rèn)識逐漸加深。2017年的全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma,GINA)指出這種重疊并不代表一種單一的疾病，建議不再使用“哮喘-COPD重疊綜合征”這一概念，并將這種重疊直接命名為“哮喘-COPD重疊”縮寫為ACO。迄今為止，ACO也沒有一個普遍接受和認(rèn)同的定義。不同的國家、地區(qū)、機構(gòu)有不同的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。Soler-Catalua 等[1]認(rèn)為，診斷ACO必須滿足兩個主要標(biāo)準(zhǔn)或一個主要標(biāo)準(zhǔn)和兩個次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn):(1)支氣管舒張試驗陽性[第1秒用力呼氣量(forced expiratory capacity in first second,FEV1)增加率≥15%，絕對值增加≥400 ml]；(2)痰嗜酸性粒細(xì)胞水平增高或曾經(jīng)診斷為哮喘。次要標(biāo)準(zhǔn):(1)血清總IgE含量增高;(2)有特異性反應(yīng)或至少在2次測試中支氣管舒張試驗陽性(FEV1增加率≥12%，絕對值增加≥200 ml)。Zeki等[2]將ACO分為兩種臨床類型:(1)哮喘伴有部分可逆性氣流受限，一氧化碳彌散量<80% 預(yù)計值，有或沒有肺氣腫;(2)COPD伴有肺氣腫患者，可逆或部分可逆氣流受限，有或沒有環(huán)境接觸過敏史及一氧化碳彌散量下降。GINA和全球慢性阻塞性肺疾病全球倡議(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)聯(lián)合創(chuàng)立了ACO的專家“共識”定義[3]。即ACO是由哮喘和慢性阻塞性肺病共同確定，其特點是一些與哮喘和 COPD 均相關(guān)聯(lián)的臨床特征。描述 ACO的特點是持續(xù)氣流受限，同時具有哮喘與慢性阻塞性肺疾病的特征。明確ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)非常重要。首先，ACO患者與單純哮喘或COPD患者相比臨床癥狀更重、預(yù)后更差、病情惡化和住院的頻率更高，需要更多的健康護(hù)理成本[4-8]。其次，ACO患者會出現(xiàn)全身性的炎癥反應(yīng)，可能增加非呼吸道腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。

2 ACO的發(fā)病率及相關(guān)因素

最近大多數(shù)研究[9,10]結(jié)果表明，慢性氣道疾病中有大約五分之一是ACO。根據(jù)上述ACO的定義，Cosio等[11]研究發(fā)現(xiàn)15%的COPD患者符合ACO的診斷。然而，Alshabanat等[12]進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明，在COPD患者中合并ACO的患病率約為27%。我國最近的研究表明，在年齡>40歲、存在氣流受限的成年人中，有0.61%的患者合并有ACO，30.73%的哮喘患者合并有ACO，18.60%的COPD患者合并有ACO[13]。

ACO的發(fā)病率可能與年齡、性別、吸煙、長期哮喘病史等因素有關(guān)。Sorino等[14]的研究顯示，ACO的發(fā)病率隨年齡的增加而上升，在<50歲的患者中發(fā)病率約<10%，而在>80歲的患者中發(fā)病超過50%。De Marco等[10]通過對部分意大利人進(jìn)行問卷調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了與年齡分布相似的結(jié)果:20～44歲年齡組ACO的發(fā)病率為1.6%，45～64歲年齡組發(fā)病率為2.1%，65～84歲年齡組發(fā)病率為4.5%。對于ACO的患病率是否存在性別差異，一些研究報告稱女性發(fā)病率高，而另一些研究顯示男性和女性發(fā)病率之間沒有顯著差異，這一點尚未達(dá)成共識。ACO患者大多數(shù)是有明顯吸煙史的哮喘患者或是無吸煙史的長期哮喘逐漸進(jìn)展為COPD的患者[10]。迄今為止，全部數(shù)據(jù)表明，在COPD合并有哮喘或具有“哮喘”特征的患者中，約有25%～30%為終身不吸煙者。目前，在對長期吸煙的哮喘合并ACO患者的患病率研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)滿足吸煙≥20包/年、年齡≥60歲這兩個條件時，幾乎有一半的患者患有ACO[15]。然而，對于無吸煙史的COPD患者來說，主要危險因素是哮喘病史和不斷增長的年齡。據(jù)報道,哮喘病史可使COPD患者中ACO的患病風(fēng)險增加約4～5倍[16]。Lee等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，長期的哮喘病史、大量的吸煙史與ACO的發(fā)病率密切相關(guān)。因此在臨床工作中，對于那些有多年且大量吸煙史的老年哮喘患者，若其哮喘難以控制，我們應(yīng)考慮其患有COPD的同時是否合并有ACO。

有關(guān)ACO發(fā)病率的研究結(jié)果之所以不同，可能是由于我們對ACO的定義理解不一致造成的，也可能是由于ACO的復(fù)雜性和特異性的原因。對于ACO的發(fā)病率問題，仍需我們在今后的臨床工作中不斷研究。

3 ACO的臨床表型及發(fā)病機制

ACO主要是以持續(xù)性氣流受限為特征，同時合并哮喘和COPD的特征。與哮喘或COPD相比，ACO的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。ACO表型包括哮喘-COPD混合型、COPD-哮喘混合型、有哮喘組分的COPD、固定氣流受限型哮喘、高反應(yīng)性COPD表型和嗜酸性粒細(xì)胞性COPD表型等[18]。

目前，對于ACO確切的發(fā)病機制還不是很明確，可能與氣道高反應(yīng)性(airway hyper-reactivity，AHR)和氣道炎癥等的相互作用密切相關(guān)[14]，還可能與遺傳、吸煙及年齡等因素有關(guān)。AHR不僅是哮喘和COPD患者癥狀加重和肺功能下降的早期表現(xiàn)，還可以在ACO患者中出現(xiàn)。人們普遍認(rèn)為哮喘的炎癥過程與嗜酸性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞途徑有關(guān)，而在COPD中，中性粒細(xì)胞被認(rèn)為起主要作用。隨著進(jìn)一步的研究，我們發(fā)現(xiàn)，許多哮喘患者，特別是中度至重度的老年患者，其氣道中有大量中性粒細(xì)胞；30%～40%以上COPD患者的痰液和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)明顯升高[19]。所以說ACO可能是中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞共同介導(dǎo)的氣道慢性炎癥。隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，有關(guān)ACO遺傳方面的研究也取得了巨大進(jìn)步。Hardin等[20]通過meta分析指出，基因CSMD1、SOX5和GPR65與ACO的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。同時，研究表明，吸煙會引起整個氣管、支氣管以及肺組織的慢性炎癥和 COPD病理改變，是COPD的危險因素[21]，吸煙還可以破壞小氣道黏膜屏障而導(dǎo)致哮喘患者的氣道重塑。年齡增長與肺功能下降是否存在必然聯(lián)系還存在一定爭議[22]。

4 ACO的臨床特點

ACO患者與單獨的哮喘或COPD患者相比，疾病進(jìn)展和肺功能惡化的速度更快，急性發(fā)作更頻繁，并發(fā)癥更顯著，生存質(zhì)量更差，病死率更高，醫(yī)療資源花費更巨大[23]。Kauppi等[24]認(rèn)為，ACO患者的臨床特點與健康相關(guān)的生活質(zhì)量密切相關(guān)，其健康相關(guān)的生活質(zhì)量明顯低于哮喘和慢性阻塞性肺病。因此，能夠準(zhǔn)確地掌握ACO特點顯得十分重要，我們可以從以下方面著手：(1)發(fā)病年齡多在40歲以上，但也有很多人在兒童期或青年期即出現(xiàn)癥狀；(2)持續(xù)性勞力性呼吸困難，但也出現(xiàn)癥狀波動；(3)氣流受限并非完全可逆，但常有即時或既往可變性；(4)持續(xù)性氣流受限；(5)多在當(dāng)前或既往被診斷為哮喘，有過敏史或家族哮喘史和(或)有毒物質(zhì)暴露史；(6)治療后癥狀可部分或顯著減輕，疾病進(jìn)展較為常見，且需要高強度治療；(7)胸部X線表現(xiàn)與慢阻肺類似；(8)急性加重較慢阻肺患者更多見，但經(jīng)治療后可減少，合并癥可加重疾病損害；(9)痰中可見嗜酸性粒細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞[25]。具備以上臨床特點，我們初步考慮為ACO。但根據(jù)專家的經(jīng)驗，ACO很少作為首次臨床診斷，醫(yī)師通常從最可能的診斷(哮喘或COPD)開始，然后再根據(jù)患者的既往病史、發(fā)病年齡、癥狀及影像學(xué)特征、肺功能特點及臨床癥狀可逆性變化進(jìn)行正確把握和綜合分析，最終得出ACO的診斷[26-28]。

5 ACO的預(yù)后

Sorino等[14]對ACO、COPD和哮喘患者進(jìn)行了為期15年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與沒有這些氣道疾病者相比，ACO患者的死亡風(fēng)險增加了1.83倍，COPD患者死亡風(fēng)險增加2.31倍，哮喘患者的死亡風(fēng)險增加1.19倍。在先天性低通氣綜合征(congenital central hypo-ventilation syndrome，CCHS)中，ACO被分為兩組：早發(fā)哮喘型(哮喘發(fā)作年齡<40歲)ACO組和遲發(fā)哮喘型(哮喘發(fā)作年齡≥40歲)ACO組。研究發(fā)現(xiàn)，與那些沒有哮喘和COPD的患者相比，遲發(fā)哮喘型ACO組的總死亡率增加1.81倍，早發(fā)哮喘型ACO組的總死亡率增加1.44倍，COPD組增加1.73倍，哮喘組增加1.05倍。然而，對于因呼吸系統(tǒng)疾病死亡的風(fēng)險，遲發(fā)哮喘型ACO組相應(yīng)的風(fēng)險比(hazard ratio,HR)為6.36，早發(fā)哮喘型ACO組為2.30(P=0.06)，COPD組為3.69(P<0.0001)、哮喘組為2.58(P=0.01)。與COPD患者相比，遲發(fā)哮喘型ACO組的總死亡率和因呼吸系統(tǒng)疾病死亡的風(fēng)險更大。相比之下，COPD患者和早發(fā)哮喘型ACO之間死亡率沒有顯著差異。同時還發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)哮喘型ACO組FEV1會有明顯的下降，為49.6 ml/年，COPD組為39.5 ml/年，早發(fā)哮喘ACO組為27.3 ml/年[29]。這些數(shù)據(jù)表明,ACOS的死亡風(fēng)險比哮喘高，卻低于COPD。對于遲發(fā)哮喘型ACO患者來說，總死亡率較高，且FEV1的下降更嚴(yán)重。ACO與單純的COPD相比預(yù)后更差，可能是因肺部疾病的進(jìn)展所致。

6 ACO的治療

因為ACO缺乏準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率、發(fā)病機制等有關(guān)數(shù)據(jù)報道不一致。即使在今天，也不可能建立完善的ACO表型特征。因此，在臨床實踐中，我們一般根據(jù)指南和專家共識文件制定ACO的治療策略。GINA指出，當(dāng)難以確定患者是ACO、COPD或哮喘時，首先應(yīng)按照哮喘進(jìn)行治療。治療藥物包括：吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)，如氟替卡松/布地奈德，還可以增加吸入性長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists,LABA)，如福莫特羅、沙美特羅等。有證據(jù)表明，LABA可以顯著減少COPD的急性發(fā)作和哮喘的發(fā)作次數(shù)，且大多數(shù)COPD指南推薦其作為短效β2 受體激動劑使用無效時的首選用藥。如果患者更傾向于COPD，我們應(yīng)聯(lián)合治療或用支氣管擴(kuò)張劑對癥處理，而不能單獨使用ICS。如果必須要使用ICS，我們要注意對其利弊關(guān)系進(jìn)行評估，因為ICS不僅可以降低疾病惡化程度、提高生活質(zhì)量、降低哮喘死亡率，還會引起口腔念珠菌及病毒感染，造成患者聲音嘶啞，對于吸煙患者，還可引起激素抵抗[30]。GOLD指南提出，對于提示為哮喘-COPD重疊的患者以及血嗜酸性粒細(xì)胞水平較高的患者，可能更適合以LABA/ICS為首選[31]。對于病情嚴(yán)重的患者，可考慮使用3種藥物聯(lián)合治療，即糖皮質(zhì)激素+長效β2受體激動劑+毒蕈堿受體拮抗劑(ICS+LABA+LAMA),根據(jù)患者病情可加用羅氟司特、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、茶堿和白三烯拮抗藥等[32]。同時還有最新研究的ACO靶向治療藥物，包括新開發(fā)的特異性抗嗜酸性粒細(xì)胞治療，抗IL-5，IL-13，IL-33抗體和特異性抗中性粒細(xì)胞治療[細(xì)胞因子受體CXCR2拮抗劑，磷酸二酯酶4型(phosphodiesterase 4,PD4)抑制劑，P38促分裂素原-活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶抑制劑，抗IL-1和IL-17抗體]等[33]。但是現(xiàn)階段靶向藥物治療仍處于試驗階段，臨床效果仍需進(jìn)一步研究。按照 GINA 和GOLD 建議，其他治療策略還應(yīng)包括戒煙、氧療、規(guī)律體力活動、肺康復(fù)、疫苗接種及合并癥(過敏性鼻炎、鼻竇炎、心力衰竭、心血管疾病)的治療。對于ACO的治療，我們的首要任務(wù)是控制疾病的急性發(fā)作及進(jìn)展，進(jìn)而減少發(fā)作次數(shù)、改善肺功能、降低死亡風(fēng)險，提高生活質(zhì)量。

總之，ACO目前尚采用描述性定義，臨床中患病率不斷增高，因此我們應(yīng)該早期識別、診斷，降低其住院率及死亡風(fēng)險、改善肺功能。此外，關(guān)于ACO的發(fā)病機制及臨床特點等研究并不充分，仍需我們繼續(xù)深入研究以確定其最佳治療方案。

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