抗血小板藥物研究進(jìn)展

郭一潔，鄒曉，司全金

(解放軍總醫(yī)院健康管理研究院，北京 100853)

抗血小板藥物是缺血性疾病治療的基石，是冠心病(coronary artery disease，CAD)、缺血性腦卒中、外周動脈閉塞性疾病(peripheral arterial disease，PAD)公認(rèn)的一、二級預(yù)防方法。血栓形成事件的類型和嚴(yán)重程度不同，治療方案也不盡相同，但是所有類型的患者都需要服用抗血小板藥物來預(yù)防血管事件再發(fā)。應(yīng)用抗血小板藥物時，臨床醫(yī)師應(yīng)該重視并盡可能糾正出血風(fēng)險，但不能為達(dá)到最佳抗血小板療效導(dǎo)致更高的出血風(fēng)險，需要綜合評估，盡可能平衡抗血栓和出血的風(fēng)險[1-3]。

近年來，抗血栓藥物發(fā)展飛速，但是血栓栓塞類疾病如冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率依然很高[4]。對于腦卒中患者來說，既能有效治療血栓、又能有效預(yù)防出血的藥物很少，所以該類患者無法得到有效治療。開發(fā)新型抗血小板藥物、尋找新的抗血小板作用靶點(diǎn)迫在眉睫。

1 常用藥物

1.1 阿司匹林與環(huán)氧化酶1抑制劑

阿司匹林是元老級的抗血小板藥物，通過不可逆地與環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX1)結(jié)合，抑制血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)生成[1]。其作用是不可逆的，服用75～100 mg(1次/d)能夠充分抑制血小板中TXA2的生成，指南也明確了小劑量維持治療是防治血栓形成的基石。而對于環(huán)氧化酶活性增加的患者，以及患有骨髓增生性疾病(如紅細(xì)胞增多癥)的患者，阿司匹林的反應(yīng)性降低，所以有專家建議對此類患者應(yīng)用低劑量阿司匹林，2次/d服用[5.6]。

阿司匹林是否能為患者帶來凈效益取決于其是否導(dǎo)致消化道出血或者腦出血。在心血管疾病一級預(yù)防中，有研究觀察到阿司匹林能夠降低非致死性心肌梗死的發(fā)生，從而使嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險降低12%，但并沒有觀察到其降低腦卒中發(fā)生的風(fēng)險，因為其較弱的抗血栓效果被出血風(fēng)險抵消了[7]。在心血管疾病二級預(yù)防中，大量臨床研究和meta分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量(75～100 mg，1次/d)的阿司匹林能夠?qū)⑷毖匝ㄋㄈ允录陌l(fā)生率降低約20%[8]。所以，阿司匹林作為一級預(yù)防用藥時，有效預(yù)防血栓栓塞發(fā)生的同時也使出血風(fēng)險大大增加，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)視患者具體情況來決定，人種、年齡、合并癥等許多因素都應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)[8]。對于缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者，許多指南推薦早期長期給予阿司匹林預(yù)防再發(fā)心血管事件，還推薦阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用[9.10]。最近的一項meta分析表明，短期雙聯(lián)抗血小板藥物治療既安全又有效，而長期雙聯(lián)會增加大出血風(fēng)險[11]。也有大型研究并未觀察到雙聯(lián)抗血小板藥物治療在其他方面有任何優(yōu)越性，因而現(xiàn)在很多住院患者仍然使用單獨(dú)一種抗血小板藥物進(jìn)行治療[12]。

1.2 P2Y12受體

P2Y12受體是抗血小板藥物發(fā)揮作用的一個重要靶點(diǎn)。噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷這3種噻吩吡啶類化合物在肝臟進(jìn)行代謝，活性代謝產(chǎn)物可與P2Y12受體共價結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用[13，14]。另外，替格瑞洛和坎格瑞洛可以直接與P2Y12受體可逆性結(jié)合，發(fā)揮抑制的效果[15]。研究表明，替格瑞洛可以非競爭性地抑制P2Y12受體，這說明其與P2Y12-二磷酸腺苷(P2Y12-adenosine diphosphate，P2Y12-ADP)結(jié)合位點(diǎn)并不相同[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛類似物AZD1283是一種P2Y12受體競爭性抑制劑[17]，位于97位的半胱氨酸在噻吩吡啶類化合物活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的過程中至關(guān)重要[13.14]。

P2Y12受體參與完成ADP誘導(dǎo)的血小板聚集過程，這個過程由P2Y12受體激活開始，血小板激活、分泌、聚集，最終形成穩(wěn)定的血栓。在此過程中，P2Y12受體主要參與ADP釋放導(dǎo)致的瀑布效應(yīng)，在1期凝血中發(fā)揮著重要作用。動物實(shí)驗顯示，與對照組相比，P2Y12基因敲除小鼠出血持續(xù)受體時間明顯增長。這提示P2Y12受體功能缺陷的患者，發(fā)生大出血的概率更大[15]。同樣，給予大劑量P2Y12受體抑制劑的實(shí)驗動物出血時間明顯延長，通常>30 min，甚至?xí)?dǎo)致死亡。因此，應(yīng)用P2Y12抑制劑時，防治出血至關(guān)重要。

1.2.1 噻吩吡啶類藥物 大型臨床研究結(jié)果證實(shí)，噻吩吡啶類藥物能夠有效預(yù)防冠狀動脈支架置入術(shù)后的心血管事件，同時在預(yù)防心腦血管和周圍血管疾病的大血管事件方面也十分有效[8.9]。氯吡格雷對于缺血性腦卒中的預(yù)防效果比阿司匹林更好。CAPRIE大型研究首次將氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)75 mg、1次/d的氯吡格雷在降低腦卒中、心肌梗死或血管性死亡風(fēng)險方面均要優(yōu)于阿司匹林[18]。后續(xù)研究表明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，尤其對于那些進(jìn)行了經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的患者。但是CHARISMA研究表明，對于那些動脈粥樣硬化嚴(yán)重的患者，雙聯(lián)抗血小板治療與單用阿司匹林相比并沒有明顯降低心肌梗死、腦卒中和心源性死亡的概率[19]。TRITON-TIMI研究表明，大劑量氯吡格雷能夠使血栓發(fā)生率降低19%，尤其是支架內(nèi)再發(fā)血栓(52%)，但同時會使大出血和致死性出血的風(fēng)險增加32%[20]。盡管氯吡格雷的應(yīng)用存在許多問題，但其仍在缺血性疾病的防治中發(fā)揮著十分重要的作用。對于急性期患者，應(yīng)用起效快速的普拉格雷和替卡格雷，能高效抑制血小板的聚集，但同時伴隨較高的出血風(fēng)險。替卡格雷可與P2Y12受體可逆性結(jié)合。2011年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)指南建議將替卡格雷作為抗血小板治療的藥物之一，并指出其可以用于存在一定出血風(fēng)險的患者。

1.2.2 替格瑞洛 替格瑞洛是P2Y12受體可逆性拮抗劑，同時還可以抑制1型平衡核苷載體(equilibrative nucleoside transporter 1，ENT1)，從而抑制腺苷的重吸收，使細(xì)胞外液腺苷濃度上升，有益于血管。替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，2次/d，能夠有效地抑制血小板聚集，但由于其與血小板是可逆性結(jié)合，所以用藥后3～5 d才能發(fā)揮作用。PLATO研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛在預(yù)防心肌梗死等血管事件方面表現(xiàn)更好[21]。替格瑞洛最危險的不良反應(yīng)是呼吸抑制和心跳驟停，這也與其抑制腺苷重吸收的作用機(jī)制有關(guān)。

當(dāng)前各項研究面臨的最主要問題集中在：是否所有患者都適合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療以及阿司匹林是否應(yīng)該被淘汰。CAPRIE研究表明，在治療PAD方面，氯吡格雷比阿司匹林表現(xiàn)出了更大的優(yōu)勢，這不禁讓人懷疑抑制P2Y12受體預(yù)防動脈粥樣硬化性血栓形成的效果比COX1好。最近還在進(jìn)行中的EUCLID研究試圖進(jìn)一步比較氯吡格雷與替格瑞洛在治療PAD方面的效果。另外也有研究結(jié)果與之相反：CAPRIE研究表明，對于腦卒中患者，氯吡格雷與阿司匹林相比并沒有明顯差異。

1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa

一些患者體內(nèi)存在機(jī)能異常的血小板，ADP、TXA2、凝血酶、膠原蛋白等激動劑并不能促進(jìn)這些血小板聚集，這是因為他們?nèi)鄙僭谘“寰奂^程中最重要的糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa或αⅡbβⅢ整合素。

通過對GPⅡb/Ⅲa的克隆和基因測序，人們發(fā)現(xiàn)了大量作用于GPⅡb/Ⅲa的抑制劑。現(xiàn)在常用的有單克隆抗體阿昔單抗和人工合成的非肽類抑制劑替羅非班等。這類藥物僅僅適用于出血風(fēng)險低、栓塞風(fēng)險高的患者。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑，外加低分子量肝素的應(yīng)用取得了非常好的效果，使得GPⅡb/Ⅲa抑制劑的應(yīng)用逐漸減少。與此同時，GPⅡb/Ⅲa抑制劑可能誘發(fā)出血，所以針對卒中患者，不推薦應(yīng)用[22]。GPⅡb/Ⅲa抑制劑的主要不良反應(yīng)是血小板減少，且其治療窗也十分窄，>90%的受體結(jié)合后才能達(dá)到目標(biāo)療效。

2 藥物的應(yīng)用

2.1 適應(yīng)證

當(dāng)前指南對不同缺血性疾病抗栓藥物的選擇做出了較為明確的推薦。(1)冠心病的抗血小板治療。慢性穩(wěn)定型心絞痛患者均應(yīng)服用阿司匹林，不能耐受者，氯吡格雷可作為替代治療；急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)急性期應(yīng)予雙聯(lián)抗血小板藥物，穩(wěn)定期口服阿司匹林長期維持，有禁忌者，可用氯吡格雷替代；PCI術(shù)后應(yīng)予雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)≥12個月，之后如無禁忌證，應(yīng)長期維持；冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)術(shù)后應(yīng)予單聯(lián)抗血小板治療，可服用阿司匹林，對阿司匹林有禁忌證者，用氯吡格雷。(2)缺血性腦卒中和TIA的抗血小板治療。非心源性缺血性腦卒中應(yīng)盡早給予單聯(lián)抗血小板治療，可選氯吡格雷或阿司匹林；腦卒中急性期應(yīng)盡早服用阿司匹林，對不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板藥物。(3)周圍動脈疾病的抗血小板治療。給予單聯(lián)抗血小板治療，長期使用阿司匹林或氯吡格雷，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。對于慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑需減量。根據(jù)使用藥物和出血嚴(yán)重程度，必要時應(yīng)停用抗血小板藥物或輸注血小板；胃腸道出血高?；颊叻每寡“逅幬?，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)或胃黏膜保護(hù)劑等[23]。

2.2 療程

雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間取決于患者的基本情況及置入的是金屬裸支架還是藥物洗脫支架等因素。一項關(guān)于雙聯(lián)抗血小板的研究(DAPT)表明[24]，術(shù)后進(jìn)行≥1年的雙聯(lián)抗血小板治療，能夠有效減少置入藥物洗脫支架患者的支架內(nèi)再栓塞風(fēng)險和主要不良心腦血管事件；盡管組間致死性出血的發(fā)生率并沒有明顯差異，但雙聯(lián)治療的出血風(fēng)險仍有所提高；在停止治療的最初3個月，支架內(nèi)血栓形成和心肌梗死的風(fēng)險會升高。另一方面，也有研究報道，不必要的延長雙聯(lián)抗血小板治療中P2Y12抑制劑的應(yīng)用，可能會導(dǎo)致出血事件增加且不能增加任何功效[25,26]。這樣的矛盾意味著必須綜合評估患者的一般情況、支架類型、支架質(zhì)量等因素，綜合制定治療方案。

3 展 望

抗血小板的效果取決于患者對藥物的反應(yīng)。誠然，阿司匹林存在藥物抵抗、氯吡格雷存在個體化反應(yīng)性差異大等問題，但是，真正的的阿司匹林抵抗發(fā)生率很低，大部分患者對阿司匹林敏感或者半敏感；而氯吡格雷的低反應(yīng)性主要是由個體間新陳代謝率的差異造成的，目前已經(jīng)可以通過血小板聚集試驗和血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化試驗來調(diào)整劑量以達(dá)到最佳療效[23]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的抗血小板作用靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如蛋白酶激活受體1(protease-activated receptor 1，PAR1)、糖蛋白Ⅵ(glycoprotein Ⅵ，GPⅥ)、糖蛋白Ib-血管性血友病因子(glycoprotein Ib-von willebrand factor，GPIb-VWF)通路、脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)等，尋找更有效、特異性更高的抗血小板作用靶點(diǎn)將是今后研究工作的重點(diǎn)。

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