腦深部電刺激治療帕金森病的機制研究進展

李智敏 王任直

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730)

腦深部電刺激是近30年飛速發(fā)展的一種治療運動障礙性疾病和神經(jīng)精神疾病的外科治療手段，對于帕金森病及其他神經(jīng)精神疾病有良好的治療效果。然而，盡管腦深部電刺激的應(yīng)用范圍越來越廣，我們對于腦深部電刺激治療帕金森病的作用機制的了解仍然十分有限。因此，針對腦深部電刺激治療帕金森病的機制相關(guān)研究進行綜述，可以更好地理解腦深部電刺激對人腦和疾病產(chǎn)生的影響，并對更深入的科學(xué)研究起到一定的啟發(fā)作用。

一、概述

腦深部電刺激(deep brain stimulation, DBS)是通過立體定向方法進行精確定位，在腦內(nèi)特定的靶點植入刺激電極進行高頻電刺激，從而改變相應(yīng)核團興奮性，以達到改善帕金森病癥狀、控制癲癇發(fā)作、緩解疼痛等的一種神經(jīng)外科新療法，現(xiàn)已成為治療神經(jīng)外科功能性疾病的重要手段之一。目前可以用于治療如帕金森病(Parkinson's disease, PD)、特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)、肌張力障礙、癲癇、妥瑞氏綜合癥(Tourette's syndrome, TS)、重度抑郁、強迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)等疾病。2014年，因為在高頻電刺激丘腦底核治療晚期帕金森病患者方面所作出的突出貢獻，Alim Louis Benabid和Mahlon DeLong被授予有“諾獎風向標”之稱的“拉斯克獎”(Lasker-DeBakey Award)[1]，這也意味著DBS在21世紀的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

帕金森病(Parkinson's disease, PD)，又稱震顫麻痹，是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。該病起病緩慢，呈慢性進行性發(fā)展，主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動徐緩和姿勢步態(tài)異常，該疾病的臨床表現(xiàn)最早由James Parkinson在1817年描述。治療以藥物治療為主，然而對于中晚期帕金森病患者，常不可避免地出現(xiàn)藥物療效減退和一些嚴重并發(fā)癥，通過系統(tǒng)的藥物調(diào)整也無法解決，這時就可以考慮腦深部電刺激進行進一步的治療。

最早的將電刺激作為一種治療方法的記錄可以追溯到兩千年前，人們利用電鰩放電刺激人體來治療疼痛，這也是腦深部電刺激治療的雛形。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，腦深部電刺激的應(yīng)用越來越廣泛。DBS最早在20世紀70年代用于治療頑固性疼痛，后又用于治療癲癇。1987年，Benabid等[2]采用DBS刺激丘腦腹外側(cè)核(ventral intermediate nucleus, VIM)治療PD性震顫和特發(fā)性震顫獲得成功，并且通過研究表明DBS可以獲得與丘腦毀損術(shù)相似的治療效果，且前者比后者并發(fā)癥更少、死亡率更低。自此，DBS得到了快速的發(fā)展。1993年，Benabid等[3]首次應(yīng)用高頻電刺激丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)治療晚期帕金森病患者，對運動障礙和運動波動癥狀取得了良好的治療效果。1997年，腦深部電刺激系統(tǒng)(activa system, Medtronic Inc.)用于治療特發(fā)性震顫(ET)獲得美國FDA批準，隨后該項手術(shù)技術(shù)分別于2002年、2003年和2009年獲FDA批準治療帕金森病(PD)、肌張力障礙(dystonia)和強迫癥(OCD)[4]。1998年，我國實施了首例腦深部電刺激治療帕金森病的手術(shù)。

DBS在過去的數(shù)十年間逐漸發(fā)展成為治療晚期帕金森病的一種有效治療方式，尤其對于緩解晚期帕金森病的運動功能障礙有很好的效果。DBS治療PD的靶點包括丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)核(internal part of the globus pallidum, GPi)以及腳橋核(pedunculopontine nucleus, PPN)，其中最常用的靶點是STN和GPi。研究發(fā)現(xiàn)STN或GPi腦深部電刺激可以顯著減少患者的左旋多巴藥物用量，李維新等[5]對進行雙側(cè)DBS治療的32例帕金森病患者進行3年的隨訪評估，使用帕金森病統(tǒng)一評分量表(unified Parkinson's disease rating scale, UPDRS)進行評分，發(fā)現(xiàn)未同時使用左旋多巴組改善率為48.7%，使用左旋多巴組改善率為50.6%，同時左旋多巴用藥量減少了46%。然而也有研究報道長期STN-DBS可能會造成患者的認知障礙[6]。因此，普遍認為STN-DBS更適合于用藥劑量較大且沒有明顯認知功能減退的PD患者；GPi-DBS更適合于運動障礙或已經(jīng)存在認知功能減退的患者。有研究證實，針對于STN-DBS或GPi-DBS治療的晚期帕金森病患者，其生活質(zhì)量得到了明顯的改善，并且其效果優(yōu)于最佳藥物用量治療的帕金森病患者。

二、腦深部電刺激治療帕金森病的機制

隨著技術(shù)水平的不斷發(fā)展，現(xiàn)在可以用多種不同的方法分別在細胞、組織和系統(tǒng)水平研究DBS的起效機制，例如電生理學(xué)、影像學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)等方法。電生理學(xué)技術(shù)有很好的時間分辨率，而功能成像技術(shù)有很高的空間分辨率。通過電生理學(xué)方法可以直接測量神經(jīng)元活動，而通過影像學(xué)技術(shù)如PET、fMRI，不僅可以測量局部信號的變化，還可以研究整體水平的改變。因此，這些技術(shù)手段各有所長，互為補充。下面將根據(jù)研究技術(shù)方法的不同，分別探討DBS治療PD機制的研究進展。

1.電生理學(xué)方面的研究：早期的電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在STN-DBS和GPi-DBS中，靶點區(qū)域的神經(jīng)元放電減少，因此提出了高頻腦深部電刺激抑制了神經(jīng)元活動的假說。針對高頻電刺激使神經(jīng)元活動被抑制的現(xiàn)象，人們假設(shè)出三種可能的機制：①去極化阻滯(depolarization blockade)，即刺激改變了電壓門控鈉通道的活性或引起細胞外鉀離子的聚集[7]而阻滯了刺激電極周圍的神經(jīng)信號輸出。②突觸抑制(synaptic inhibition)，刺激通過抑制與刺激電極周圍神經(jīng)元有突觸聯(lián)系的軸突終末，間接調(diào)節(jié)神經(jīng)信號的輸出[8]。③突觸耗竭(synaptic depletion)，高頻刺激使得神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，阻礙突觸信息傳遞，從而抑制了電極周圍的神經(jīng)元活動[9]。

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)上述假說仍有一定的局限性，這些假說并沒有將傳出神經(jīng)纖維的獨立電活動考慮在內(nèi)。McIntyre等[10]認為神經(jīng)元胞體在高頻電刺激下的反應(yīng)并不能完全代表傳出神經(jīng)纖維軸突的反應(yīng)。Hashimoto等[11]發(fā)現(xiàn)對MPTP猴行STN-DBS導(dǎo)致了GPi的神經(jīng)元放電頻率增加。因此人們推測DBS在刺激神經(jīng)元胞體與刺激軸突時產(chǎn)生的效應(yīng)是不同的，電刺激作用于神經(jīng)元胞體會抑制傳入通路，而作用于神經(jīng)纖維軸突會激活神經(jīng)傳出通路。

然而，雖然上述研究中觀察到STN-DBS導(dǎo)致了向GPi的傳出信號增加，但是GPi的神經(jīng)元活動仍表現(xiàn)為被抑制，這是因為神經(jīng)軸突的電活動還能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或改變細胞膜或突觸的電生理屬性來激動或抑制下位神經(jīng)元。Hashimoto等[11]發(fā)現(xiàn)STN神經(jīng)纖維軸突輸出信號的增加同時還伴有基底節(jié)區(qū)其它部位的多突觸激活，單脈沖刺激STN后可以監(jiān)測到GPi神經(jīng)元的短暫興奮繼而出現(xiàn)強烈的抑制。這些現(xiàn)象也說明在DBS治療帕金森病的過程中，復(fù)雜的多突觸反應(yīng)比單突觸反應(yīng)起到更主要的調(diào)控作用。

腦深部電刺激神經(jīng)纖維軸突，其產(chǎn)生的電位可以在神經(jīng)纖維上雙向傳導(dǎo)。順行傳導(dǎo)峰電位可以將病理性的神經(jīng)元活動調(diào)整至刺激頻率，McConnell等[12]在對6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)大鼠PD模型行STN-DBS后發(fā)現(xiàn)，在蒼白球外側(cè)部(external part of the Globus Pallidum, GPe)和黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)(substantia nigra reticular part, SNr)記錄到的病理性低頻電生理震蕩被調(diào)整至與刺激頻率相同的模式。而逆行傳導(dǎo)峰電位可能與神經(jīng)元胞體發(fā)出的沖動相沖突或激活神經(jīng)元胞體并使其處于不應(yīng)期，從而抑制了病理性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中信號的繼續(xù)傳導(dǎo)。

因此，DBS治療PD在電生理學(xué)方面有多種機制假說，但是沒有任何一種假說可以很好的解釋所有的治療后改變，并且神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的精密性和復(fù)雜性也使得電生理機制互相影響和干擾。在多種機制對基底節(jié)環(huán)路的影響下，DBS對神經(jīng)元胞體的抑制作用和對神經(jīng)纖維軸突的興奮作用達到一種微妙的平衡來恢復(fù)正常的基底節(jié)功能。

2.影像學(xué)方面的研究：由于影像學(xué)檢查擁有較高的空間分辨率，因此，多種影像學(xué)技術(shù)常被用來從整體角度研究DBS后PD患者或模型的腦內(nèi)變化情況。如應(yīng)用血氧水平依賴功能磁共振(blood-oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI)、單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single photon emission computerized tomography, SPECT)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography, PET)等可以估計局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)；應(yīng)用18-FDG PET檢查可以測量腦代謝率，基于特異性配體的PET可以用來測量特定神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)受體的含量。然而，fMRI在研究DBS作用機制方面的應(yīng)用還不是很廣泛，因為刺激電極對成像的影響、金屬電極的電磁效應(yīng)以及設(shè)備功能易受干擾等因素均使MRI的應(yīng)用受限，因此，指南規(guī)定關(guān)閉刺激器并應(yīng)用不超過1.5 T的低場強MRI可以進行MRI檢查。2015年，我國自主研發(fā)的腦起搏器在給帕金森病患者植入后進行了全球首例3.0 T MRI檢查，此項技術(shù)可能使MRI在DBS機制方面的研究應(yīng)用更加廣泛。

有研究者通過影像學(xué)研究了不同的皮層環(huán)路，發(fā)現(xiàn)紋狀體-中腦-額葉運動環(huán)路，包括輔助運動區(qū)(supplementary motor area, SMA)、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex, ACC)、背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)等與自發(fā)運動相關(guān)的結(jié)構(gòu)在PD患者中減少。且STN-DBS可以減少初級運動皮層(primary motor cortex, M1)、頂葉皮層(parietal cortex)、前運動皮層(premotor cortex, PMC)在靜息狀態(tài)時的腦血流量，同時也可以減少SMA、ACC、DLPFC在靜息狀態(tài)的局部腦血流量。Yu等[13]發(fā)現(xiàn)STN-DBS可以降低安靜時皮層的過度興奮，而這也可能是改善帕金森病患者僵硬癥狀的基礎(chǔ)。而Karimi等[14]通過監(jiān)測丘腦局部腦血流發(fā)現(xiàn)，DBS改善帕金森病運動徐緩癥狀的作用與運動丘腦區(qū)域的活性改變是相關(guān)的。

在正常人自主活動時可以通過影像學(xué)的方法觀察到SMA、ACC、DLPFC、同側(cè)小腦、殼核以及島葉皮層的興奮性增加，而同側(cè)M1以及對側(cè)小腦的興奮性減退。Eckert等[15]通過PET掃描PD患者后發(fā)現(xiàn)，蒼白球、丘腦以及運動皮層的代謝活性增加，同時還有PMC及頂枕葉的代謝活性降低。而這一PD患者腦內(nèi)病理性的代謝模式經(jīng)STN-DBS后可有好轉(zhuǎn)。

FDG-PET掃描PD患者后發(fā)現(xiàn)感覺運動皮層、小腦、腦橋和殼核等代謝增高，Mure等[16]稱之為帕金森病震顫相關(guān)代謝模式(PD tremor-related metabolic pattern, PDTP)，這一代謝模式在行Vim-DBS后緩解。與此不同，另一種代謝模式稱為帕金森病相關(guān)代謝模式(PD-related metabolic pattern, PDRP)，表現(xiàn)為蒼白球、殼核、丘腦、腦橋、小腦和感覺運動皮層代謝增高以及側(cè)前運動皮層代謝減低。這提示PD中震顫癥狀和肌強直-運動障礙癥狀的潛在病理生理機制是不同的。Vim-DBS可以顯著減少PDTP的興奮性，這與Vim-DBS可以明顯改善PD的震顫癥狀是一致的。而STN-DBS可以顯著減少PDRP的興奮性，這提示STN-DBS可以更好的控制肌強直-運動障礙癥狀。

3.生物化學(xué)方面的研究：錐體外系中主要起信息傳導(dǎo)作用的神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(dopamine, DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)、谷氨酸(glutamate acid)。神經(jīng)系統(tǒng)中信息的傳遞主要依靠神經(jīng)遞質(zhì)的作用，因此，神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化，將導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞隨之改變。DBS治療帕金森病，也會通過改變遞質(zhì)水平來改善疾病癥狀。

多巴胺(DA)是調(diào)節(jié)運動功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元變性是PD的主要特點。STN-DBS可能通過直接刺激存活的黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元來促進多巴胺的釋放。有研究者應(yīng)用微量透析法和伏安法等分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)STN-DBS可以明顯提升細胞外多巴胺水平，同時引起6-OHDA大鼠PD模型的紋狀體多巴胺釋放[17]。曹依群等[18]對偏側(cè)帕金森病模型猴進行STN-DBS，并分別在術(shù)前、刺激后1個月、刺激后3個月行SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運體特異性攝取率增高，多巴胺D2受體特異性攝取率下降，表明DBS提高了紋狀體區(qū)多巴胺的代謝活性。雖然在許多動物模型中觀察到了多巴胺釋放增加，但是在人體中的研究并不支持STN-DBS導(dǎo)致多巴胺釋放的假說。Abosch等[19]應(yīng)用11C-Raclopride-PET來評估多巴胺受體水平，并沒有發(fā)現(xiàn)在STN-DBS后多巴胺受體水平有變化。因此，對于DBS是否引起了多巴胺釋放增加就，目前仍存有爭議，有待進一步研究。

γ-氨基丁酸(GABA)是腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在PD患者中，GPi的GABA抑制性傳出信號增加，導(dǎo)致了丘腦、大腦皮層的興奮性降低，這是PD的運動相關(guān)臨床表現(xiàn)的生化基礎(chǔ)之一。Dostrovsky等[20]研究發(fā)現(xiàn)GPi-DBS可以興奮發(fā)自紋狀體和GPe神經(jīng)元的軸突終末，導(dǎo)致GABA釋放增加并抑制GPi神經(jīng)元。Filali等[21]發(fā)現(xiàn)STN-DBS可以使GPe傳至STN的GABA增加，從而抑制STN神經(jīng)元興奮性并進而導(dǎo)致GPi的神經(jīng)元興奮性降低。

谷氨酸是基底節(jié)區(qū)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，且STN神經(jīng)元也是谷氨酸能細胞。Yoon等[22]認為STN-DBS可能通過抑制STN來減少向GPi的谷氨酸釋放，從而減少對丘腦皮層環(huán)路的抑制并改善PD的運動癥狀。然而，Windels等[23]發(fā)現(xiàn)STN-DBS刺激麻醉狀態(tài)的正常大鼠，用微量透析方法發(fā)現(xiàn)在SNr和GPe中的谷氨酸水平升高，且STN釋放谷氨酸增加。因此，DBS調(diào)節(jié)谷氨酸釋放的機制比較復(fù)雜，仍有待進一步的深入研究。

4.分子生物學(xué)及神經(jīng)保護、再生與重塑方面的研究：給予PD患者或動物模型腦深部電刺激后，根據(jù)治療效果出現(xiàn)的先后時間，可以分為在數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)的快速效應(yīng)和在刺激數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)的長期效應(yīng)。前面所述電生理改變、影像學(xué)改變以及神經(jīng)遞質(zhì)水平改變可以解釋快速效應(yīng)，但是不能很好的解釋長期效應(yīng)。

Wallace等[24]對猴MPTP模型行長期(<7個月)單側(cè)STN-DBS，發(fā)現(xiàn)在刺激側(cè)SNc的多巴胺能細胞比對側(cè)多20%～24%，這提示了長期DBS可能具有潛在的神經(jīng)保護作用。Vedam-Mai等[25]通過尸檢發(fā)現(xiàn)長期DBS治療的PD患者的室管膜下區(qū)(subventricular zone, SVZ)有神經(jīng)元再生的現(xiàn)象。但是尸檢的研究結(jié)果無法與臨床癥狀的變化關(guān)聯(lián)起來，因此無法判斷神經(jīng)元再生與癥狀改善之間的必然聯(lián)系，并且長期DBS后神經(jīng)再生的相關(guān)機制還有待進一步研究。Van Hartevelt等[26]通過比較雙側(cè)STN-DBS的PD患者術(shù)前術(shù)后的彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在長期DBS后，這些患者在感覺運動皮層、前額葉皮層和嗅覺腦區(qū)有結(jié)構(gòu)聯(lián)系上的變化。這提示長期DBS可能影響人腦整體的結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系，并且可導(dǎo)致神經(jīng)重塑。目前我們對于神經(jīng)保護、再生和重塑等方面的探索還遠遠不夠，對于這一方面的研究也正在逐漸深入。

三、總結(jié)與展望

腦深部電刺激自開始應(yīng)用于治療帕金森病至今已有30年時間，隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入以及技術(shù)水平的不斷提高，DBS治療的疾病譜范圍愈來愈廣，治療效果愈來愈好。雖然與之相關(guān)的DBS治療機制的研究也在不斷開展和深入，但是目前已知的DBS治療機制尚不能很好的解釋DBS的臨床治療效果。因此，需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究來探索DBS的治療機制，這將有利于我們更好的改善DBS臨床治療效果、探尋新的DBS靶點、擴大DBS適用范圍。

未來DBS治療機制的進一步探索仍然離不開技術(shù)和設(shè)備水平的支持。更加精密的儀器將有利于我們更好的定位與分析腦內(nèi)電生理學(xué)方面的改變，從而對電生理機制有更加整體的理解。對人腦解剖結(jié)構(gòu)和功能的進一步探究以及影像學(xué)技術(shù)對于腦功能區(qū)和纖維束的精準定位，將有利于我們進一步探索DBS對腦功能和結(jié)構(gòu)的影響。關(guān)于神經(jīng)保護、再生和重塑等方面的研究是近年新興的研究領(lǐng)域，分子生物學(xué)技術(shù)、基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，將有利于我們探究神經(jīng)保護、再生和重塑的機制，并且有可能成為未來DBS應(yīng)用領(lǐng)域的新的轉(zhuǎn)折點。

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