沉默信息調(diào)節(jié)因子T1在心血管疾病中的作用

郭夢月，欒天竹，梁兆光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱150000)

1 SIRT1概述

沉默信息調(diào)節(jié)因子T1(silent information regulator T1，SIRT1)是沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，SIR2)家族成員之一，與SIR2同源性最高。人類的SIRT1基因定位于第10號染色體(10q21．3)，編碼一種含有500個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，分子量為62 ku。SIRT1能在細胞質(zhì)和細胞核間自由穿梭［1］，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依賴型的第3類組蛋白去乙?；?，不僅能催化組蛋白底物的乙酰賴氨酸進行去乙?；磻?yīng)，還能介導(dǎo)其他信號底物如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子－1α(peroxisome proliferative activated receptor-γactivation of auxiliary factor 1α，PGC-1α)、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O(forkhead box transcription factor O，F(xiàn)OXO)、核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)和腫瘤抑制蛋白53(tumor suppressor protein 53，P53)，在氧化應(yīng)激［2］、代謝［3］、凋亡［4］和延緩衰老［5］等方面發(fā)揮重要作用。SIRT1基因在心血管系統(tǒng)表達較高，如內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞等，且在心血管疾病發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

2 SIRT1活性的調(diào)節(jié)

2．1 SIRT1活性受轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄后修飾及環(huán)境的影響

SIRT1的活性依賴于轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄后修飾及環(huán)境的調(diào)節(jié)。在小鼠胚胎發(fā)育過程中，SIRT1在其懷孕10．5～12．5 d時高表達，此后，隨著器官發(fā)育，SIRT1表達水平逐漸下降，成年時期水平下降達80%，并維持在這一水平［6］。此外，不同的環(huán)境下SIRT1的表達不同，研究表明，在應(yīng)激(壓力超負荷、營養(yǎng)不良、運動和急性缺血等)條件下，SIRT1的表達上調(diào);但在心肌缺血再灌注損傷時表達下調(diào)［7］。另外，SIRT1水平的變化并不一定表明其活性，在老年患者中，盡管SIRT1的表達水平很高，但其活性卻是下調(diào)的，這可能是由于氧化應(yīng)激引起的［8］，提示在SIRT1的活性調(diào)節(jié)中，翻譯后修飾是非常重要的。

2．2 SIRT1 激活劑——白藜蘆醇

目前有關(guān)內(nèi)源性SIRT1激活劑研究最多的分子是白藜蘆醇及其衍生物。白藜蘆醇最早發(fā)現(xiàn)于葡萄中，是一種普遍的多酚類抗氧化劑。研究表明，通過肌球蛋白誘導(dǎo)大鼠自身免疫性心肌炎進而建立的擴張型心肌病模型中，白藜蘆醇通過激活SIRT1的活性，可顯著改善心肌損傷［9］;同時，倉鼠擴張型心肌病模型中，白藜蘆醇通過增強含有錳離子的SIRT1依賴性超氧化物歧化酶的表達，可阻斷心肌纖維化和恢復(fù)心臟功能，從而減少氧化應(yīng)激引起的心肌損傷［10］;另一項研究結(jié)果表明，白藜蘆醇通過激活SIRT1，上調(diào)AMP依賴的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)的表達，進而抑制心力衰竭的發(fā)展［11］。以上研究提示白藜蘆醇通過激活SIRT1來保護心臟。

3 SIRT1對心臟的保護作用

近來研究表明，SIRT1在保護心肌中起著至關(guān)重要的作用。心臟特異性SIRT1基因敲除后的結(jié)果與缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌損傷相似，提示SIRT1對于心臟有保護作用［12］;另外一項對SIRT1的兩種底物即煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)的研究結(jié)果表明，SIRT1主要是通過NMN對心肌缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用［13］。最近一項大鼠離體心臟模型研究結(jié)果表明，硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)通過SIRT1/PGC-1α通路保護心肌缺血再灌注損傷［14］。

3．1 SIRT1可抗心肌缺血

動脈粥樣硬化形成的部分原因是血管壁慢性炎癥。在動脈粥樣硬化模型中，給予SIRT1激動劑(SRT1720)能大幅度延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，這與抑制炎癥因子和動脈硬化的基因表達有關(guān)［15］。同時，一項檢測健康受試者和冠狀動脈疾病患者SIRT1表達的研究結(jié)果表明，冠狀動脈疾病患者的SIRT1表達明顯減少［16］。在缺血性心肌模型中，研究表明乙醛脫氫酶 2(aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2)可通過激活SIRT1的活性來抑制心肌缺血性損傷［17］。

心肌缺血和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心肌能量不足，最終導(dǎo)致細胞死亡。研究表明，心臟缺血30 min再灌注6 h后可促進心肌細胞凋亡并降低SIRT1的活性，然而，隨著SIRT1活性的恢復(fù)，心肌細胞凋亡率明顯降低［18］。同樣，另一項缺血再灌注模型研究結(jié)果表明，生理鹽水對照組比SIRT1過量表達組的梗死面積明顯增大，增加SIRT1的表達可減少梗死面積(17．4±3．7)%，充分證明 SIRT1在缺血性損傷中有保護作用［19］。

另有研究表明，eNOS所產(chǎn)生的一氧化氮在保護血管內(nèi)皮功能、降低血壓等方面起重要作用。SIRT1可通過活化eNOS［20］減少內(nèi)皮組織因子如凝集素Ⅲ的表達，從而減少血管內(nèi)皮血栓形成［21］。敲除SIRT1基因可誘導(dǎo)平滑肌細胞衰老及凋亡，從而減少纖維帽厚度，降低斑塊穩(wěn)定性［22］。最新研究表明，SIRT1基因具有遺傳傾向，其表達水平的變化有助于冠心病的早期發(fā)現(xiàn)［23］。

3．2 SIRT1可改善心肌肥厚

研究表明，在小鼠心臟SIRT1表達從低水平到中水平增加的過程中，通過上調(diào)心臟保護因子(如錳超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白)和下調(diào)促凋亡分子(如凋亡因子Bax)表達，可減緩年齡相關(guān)的心肌肥厚和保護心臟缺血再灌注損傷，但SIRT1高水平表達卻增加心肌肥厚的發(fā)生［11］。對壓力超負荷性心肌肥厚模型的研究表明，SIRT1表達上調(diào)可加重病情，原因可能是細胞核內(nèi)SIRT1通過其結(jié)合的核受體過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferative activated receptor alpha，PPARα)而產(chǎn)生不利影響［24］。因此，SIRT1在心肌肥厚中的作用可能是通過與其他因素相互作用來實現(xiàn)的。

3．3 SIRT1可抑制心力衰竭發(fā)展

SIRT1基因是長壽基因，越來越多的證據(jù)表明其是未來治療心力衰竭的潛在靶點。一項有關(guān)163例心力衰竭患者和84名健康受試者的臨床研究表明，相比心力衰竭患者，健康受試者SIRT1的表達水平更高［25］。此外，目前SIRT1被認(rèn)為是心肌細胞應(yīng)對應(yīng)激的重要生存因子，SIRT1的適量表達能夠抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心力衰竭，并且能夠增強與延緩衰老相關(guān)的心臟功能，然而，SIRT1過量表達卻會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌病發(fā)生，其原因可能是線粒體功能障礙使得三磷酸腺苷含量降低、檸檬酸合酶活性下降、氧化應(yīng)激增多、以及PGC-1α表達水平顯著下降［26］。同樣，SIRT1表達水平過高時能誘導(dǎo)擴張型心肌病的發(fā)生，而中度表達能阻礙心臟的舒張［27］。

3．4 SIRT1在心律失常中的作用

一項以38例風(fēng)濕性心臟病手術(shù)患者作為研究對象的研究表明，房顫患者心房SIRT1表達水平提高，與心房纖維化呈負相關(guān)，提示SIRT1可通過抑制心房纖維化在房顫中起作用，但具體機制尚不明確［28］。2017年一項SIRT1導(dǎo)致心律失常機制的研究結(jié)果表明，SIRT1可通過對心臟鈉離子通道去乙?；{(diào)節(jié)心臟電活動，對于先天性或獲得性鈉離子通道障礙導(dǎo)致的心律失?；颊叽笥幸嫣?，但目前關(guān)于SIRT1與心律失常作用機制的研究仍然尚少，相信隨著對SIRT1研究的不斷深入，SIRT1有望成為新的用藥靶點［29］。

4 SIRT1可促進糖異生

SIRT1還能促進肝臟糖異生。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)是糖異生的一個限速酶，PGC-1α是PEPCK調(diào)控的關(guān)鍵因子，而PGC-1α是SIRT1的一種底物，SIRT1可以與它相互作用，在PGC-1α多個賴氨酸位點產(chǎn)生去乙?；饔?，PGC-1α被去乙酰化后與肝細胞核因子 4α(hepatocyte nulear factor 4 alpha，HNF4α)結(jié)合成一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，在NAD+的參與下將乙?；腜GC-1α去乙酰化，進而激活HNF4α，調(diào)控糖異生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解途徑［30］。因此SIRT1被認(rèn)為是肝臟糖異生的重要調(diào)節(jié)因子。研究表明，在1型和2型糖尿病患者的肝臟或胰島素缺陷小鼠的肝細胞中，PGC-1α的mRNA水平明顯升高，PGC-1α誘導(dǎo)激活HNF4α和叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O亞族1(FOXO1)的表達，從而啟動肝臟糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和葡萄糖－6－磷酸酶的完整程序，導(dǎo)致肝糖輸出增加［31］。以上結(jié)果說明，PGC-1α是肝臟糖異生的關(guān)鍵調(diào)控因子，可能會成為糖尿病等代謝綜合征理想的治療靶標(biāo);SIRT1/PGC-1α通路對肝臟糖異生的調(diào)節(jié)有重要作用。

5 他汀類藥物上調(diào)SIRT1的表達

他汀類藥物是心腦血管疾病預(yù)防和治療的基礎(chǔ)用藥，除了具有降脂作用，還在抗炎、抗氧化應(yīng)激和心律失常等方面發(fā)揮重要的作用。研究表明，給予小鼠腹腔注射鏈脲佐菌素，小鼠主動脈內(nèi)皮可出現(xiàn)明顯衰老表現(xiàn)，給予小鼠口服匹伐他汀后，動脈內(nèi)皮細胞衰老明顯改善［32］，提示他汀類藥物可起抗衰老作用。另有研究表明，辛伐他汀可以抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，OXLDL)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞衰老［33］;阿托伐他汀可抵抗高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的氧化損傷［34］。兩者原因都可能與內(nèi)皮細胞SIRT1的活性增強有關(guān)。而另一項對70例冠心病和48例受試者的研究表明，冠心病患者SIRT1蛋白的水平明顯低于非冠心病患者，經(jīng)阿托伐他汀治療8個月后，SIRT1蛋白水平較基線明顯升高，這項研究還得出miR-34a與SIRT1呈負相關(guān)［35］。以上結(jié)果提示，他汀類藥物對血管的保護作用可能是通過SIRT1來完成的。

6 展望

綜上所述，SIRT1在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療中發(fā)揮重要作用，同時參與肝臟糖異生。雖然有大量關(guān)于SIRT1的實驗研究，但仍存在著一些問題，比如SIRT1參與心臟保護作用的具體機制、與心律失常是否存在一定的聯(lián)系、是否參與心臟重構(gòu)等，這些均需要進一步深入研究。另外文中提到的SIRT1/PGC-1α通路，其在糖代謝和心臟病方面的研究正在逐步加深，相信隨著研究的不斷深入，SIRT1有望成為治療兩種疾病的潛在靶點。

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