前列地爾治療老年糖尿病合并慢性腎臟病患者的效果分析

張良明，王菲，柏若玉

(攀枝花市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，攀枝花617067)

老年 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者由于免疫力下降、內(nèi)分泌代謝調(diào)控紊亂以及器官衰老等，可以導(dǎo)致慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)生。研究表明，我國T2DM合并CKD患者的發(fā)病率已大于0．05%，呈現(xiàn)出明顯的高發(fā)態(tài)勢［1，2］。早期干預(yù)T2DM合并CKD患者的腎功能，可降低尿蛋白水平，抑制腎小球氧化應(yīng)激損傷，從而降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生［3，4］。前列地爾(alprostadil)為前列腺素的衍生物，可通過抑制去甲腎上腺素分泌而使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)，增加腎的血流灌注，從而保護(hù)腎功能［5－7］。為此，本研究探討了前列地爾聯(lián)合常規(guī)方法治療老年T2DM合并CKD患者的臨床效果，為臨床醫(yī)師決策用藥提供依據(jù)。

1 對象與方法

1．1 研究對象

入選2014年2月至2016年2月在攀枝花市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的90例老年(≥65歲)T2DM合并CKD患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為前列地爾組和對照組，每組45例。其中前列地爾組男性26例，女性19例，年齡65～85(74．4±7．8)歲;對照組男性23例，女性22例，年齡65～85(75．0±8．7)歲。糖尿病診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］:空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7．0 mmol/L;隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)后 2 h 血糖≥11．1 mmol/L;上述3點(diǎn)滿足任何一點(diǎn)即可診斷。CKD的診斷參照美國腎臟基金會(National Kidney Foundation，NKF)發(fā)布的腎臟病診療指南［9］，本研究納入患者均為CKD分期3～4期。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)(攀枝花市中心醫(yī)院201312010號)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有嚴(yán)重高血壓(收縮壓 ＞160 mmHg;舒張壓 ＞100 mmHg);(2)甲狀腺和腫瘤疾病;(3)長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;(4)伴有糖尿病酮癥酸中毒、感染性疾病;(5)伴有自身免疫疾病;(6)對前列地爾有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1．2 方法

對照組給予常規(guī)治療，戒煙，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，低鹽和低脂飲食，進(jìn)行與身體狀況相適應(yīng)的體力活動，口服降糖藥物控制血糖，調(diào)整血壓及血脂，控制FPG水平為 7．0 mmol/L，OGTT后 2 h血糖水平為10．0 mmol/L，限制蛋白質(zhì)及鈉鹽的攝入。給予卡托普利(國藥準(zhǔn)字:H32022823，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)25 mg，3次/d，口服;辛伐他汀(國藥準(zhǔn)字:H20056876，宜昌長江藥業(yè)有限公司)20 mg，1次/d，口服。前列地爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾(國藥準(zhǔn)字:H20048495，南京揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司)，10μg/d，加入10 ml的無菌生理鹽水注射液中，靜脈推注，1次/d。2周為1個療程，共治療3個療程。

1．3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后FPG、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血 β2 微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、凝血 酶 原 時 間 (prothrombin time，PT)、血 小 板(platelet，PLT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖 維 蛋 白 原(fibrinogen，F(xiàn)IB)的變化。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙情況、血壓、糖尿病病程、并發(fā)癥、高血壓、冠心病例數(shù)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05;表 1)。

2．2 兩組患者療效指標(biāo)比較

兩組患者治療前 FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、β2-MG、UAER、SCr、eGFR 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療后，前列地爾組患者的TG、TC、LDL-C、Hcy、β2-MG、UAER 顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。兩組患者治療前后的PT、PLT、APTT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05;表2)。

2．3 兩組患者不良反應(yīng)比較

前列地爾組有2例出現(xiàn)注射部位疼痛、發(fā)紅，1例出現(xiàn)食欲降低，對照組有2例出現(xiàn)輕度的惡心，上述臨床癥狀幾天后自行消失，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．212，P=0．645)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups (n=45)

表2 兩組患者療效指標(biāo)比較Table 2 Comparison of indices of curative effect between two groups(n=45±s)

表2 兩組患者療效指標(biāo)比較Table 2 Comparison of indices of curative effect between two groups(n=45±s)

FPG:fasting plasma glucose;HbA1c:hemoglobin A1c;TG:triglycerides;TC:total cholesterol;HDL-C:high-density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol;Hcy:homocysteine; β2-MG:β2-microglobulin;UAER:urinary albumin excretion rate;SCr:serum creatinine;eGFR:estimated glomerular filtration rate;PLT:platele;PT:prothrombin time;APTT:activated partial thromboplastin time;FIB:fibrinogen．Compared with control group，*P ＜0．05

Alprostadil group Control group Item Before treatment After treatment FPG(mmol/L)Before treatment After treatment 6．11 ±1．05 6．09 ±1．12 6．21 ±1．22 6．15 ±1．07 HbA1c(%) 8．21 ±2．14 8．16 ±2．00 8．52 ±2．41 8．31 ±2．26 TC(mmol/L) 5．81 ±0．77 5．11 ±0．83* 5．74 ±0．92 5．69 ±0．80 TG(mmol/L) 3．14 ±0．72 2．67 ±0．66* 3．20 ±0．75 3．13 ±0．78 HDL-C(mmol/L) 1．29 ±0．22 1．35 ±0．19 1．30 ±0．18 1．32 ±0．15 LDL-C(mmol/L) 2．11 ±0．57 1．62 ±0．44* 2．25 ±0．52 2．14 ±0．50 Hcy(mg/L) 2．11 ±0．52 0．94 ±0．33* 1．98 ±0．56 1．33 ±0．42 β2-MG(ug/ml) 4．48 ±1．15 2．37 ±0．82* 4．50 ±1．09 3．14 ±1．20 UAER(ug/min) 68．41 ±9．30 42．85 ±8．83* 66．72 ±9．84 51．19 ±9．06 SCr(umol/L) 112．4 ±19．5 109．3 ±20．1 109．8 ±18．1 108．2 ±17．4 eGFR［ml/(min·1．73 m2)］40．0 ±13．4 42．4 ±12．8 39．2 ±14．6 40．7 ±14．1 PT(s) 10．56 ±1．12 11．04 ±1．26 10．67 ±1．15 10．92 ±1．30 PLT( ×109/L) 197．8 ±45．2 192．1 ±50．3 202．5 ±49．1 198．6 ±48．9 APTT(s) 34．2 ±2．6 33．8 ±2．9 34．9 ±3．0 34．1 ±2．8 FIB(g/L)3．21 ±0．42 3．16 ±0．40 3．32 ±0．39 3．20 ±0．44

3 討論

各種因素導(dǎo)致的腎功能減退，均可以促進(jìn)CKD的發(fā)生，特別是具有合并癥的人群，CKD的發(fā)病率更高。長期的腎功能及血糖代謝紊亂可加劇血管內(nèi)皮損傷，使心腦血管疾病發(fā)病率明顯上升，遠(yuǎn)期致殘率及入院率較高［10，11］。對于 T2DM 合并 CKD患者進(jìn)行干預(yù)，可以避免CKD進(jìn)展至腎功能失代償期，從而改善臨床預(yù)后。一項(xiàng)對115例CKD合并T2DM患者的臨床隨訪研究結(jié)果表明，盡管采用規(guī)范的飲食、運(yùn)動及藥物治療措施，2．5% ～3．0%的患者仍存在明顯的尿蛋白，SCr水平也持續(xù)維持在較高水平［12，13］。而前列地爾是前列腺素類衍生物，可通過交感－腎上腺素系統(tǒng)激活、穩(wěn)定血小板活性和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等機(jī)制發(fā)揮其在泌尿系統(tǒng)疾病中的防治作用［14］。前列地爾可擴(kuò)張腎小球入球小動脈、降低血管阻力，增加血流灌注，同時可抑制血小板聚集、穩(wěn)定炎癥反應(yīng)，減少腎單位基底膜的損傷及尿蛋白水平［15，16］。

已有研究表明前列地爾在糖尿病腎病及慢性腎小球腎炎等疾病中的臨床應(yīng)用價值，使用前列地爾可提高治療有效率、保護(hù)殘留腎單位的功能［4，17，18］。本研究結(jié)果表明，前列地爾用于T2DM合并CKD患者后，患者的LDL-C、TC及TG水平均明顯改善。血脂改善可降低脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，抑制腎入球小動脈的病變進(jìn)展，但本研究并未發(fā)現(xiàn)治療后血糖水平改善，一方面表明前列地爾對胰島素分泌或胰島素受體敏感性的改善效果不佳，另一方面考慮可能與本研究的樣本量不足有關(guān)。

Hcy是評估腎功能損傷的重要指標(biāo)，水平明顯下降說明腎臟濾過功能明顯改善;β2-MG和UAER是評估尿蛋白水平的重要臨床指標(biāo)，上升往往提示腎功能惡化。前列地爾可改善腎單位的局部微循環(huán)，從而降低尿蛋白水平，延緩腎功能惡化。但本研究發(fā)現(xiàn)eGFR無顯著變化，一方面考慮與本次研究治療后的隨訪時間差別有關(guān)，另一方面考慮前列地爾對腎小球?yàn)V過率的影響較局限有關(guān)。Busch等［19］回顧性分析了54例T2DM合并CKD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)前列地爾聯(lián)合常規(guī)治療措施可降低25%患者的β2-MG水平，這與本研究的結(jié)論較一致。本研究的另一目的在于探討前列地爾改善腎功能的同時，是否會對于凝血途徑具有一定的影響。本研究結(jié)果表明APTT及PT等均未見明顯變化，提示聯(lián)合使用前列地爾并不影響機(jī)體的凝血功能，臨床安全性較可靠。

綜上所述，對于T2DM合并CKD患者，采用常規(guī)措施聯(lián)合前列地爾治療，可改善血脂代謝、降低尿蛋白水平，從而保護(hù)腎功能，且臨床安全性較為可靠。但本研究的局限性在于樣本量不足，缺乏多中心的前瞻性研究;缺乏對于前列地爾治療后的臨床總體有效率水平或者臨床癥狀的改善分析，后期有待進(jìn)一步研究。

［1］婁延霞，薛凌宇，張學(xué)彬，等．泰安市區(qū)成年健康查體人群慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查分析［J］．山東醫(yī)藥，2015，22(3):69 － 71．DOI:10．3969/j．issn．1002-266X．2015．03．027．Lou YX，Xue LY，Zhang XB，et al．Epidemiological investigation of Tai’an City healthy adults with chronic kidney disease［J］．Shandong Med J，2015，22(3):69 － 71．DOI:10．3969/j．issn．1002-266X．2015．03．027．

［2］李軍輝，汪年松．糖尿病合并急性腎損傷的研究進(jìn)展［J］．上海醫(yī)學(xué)，2013，25(3):263－266．Li JH，Wang NS．Research progress of diabetes mellitus complicated with acute kidney injury［J］．Shanghai Med，2013，25(3):263－266．

［3］宋靜，陳銳，胡燕萍，等．老年內(nèi)科住院患者2型糖尿病和慢性腎臟病的相關(guān)性［J］．中國老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，25(7):1605 －1606．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2016．07．030．Song J，Chen R，Hu YP，et al．The correlation of type 2 diabetes and chronic kidney disease in the elderly hospitalized patients［J］．Chin J Gerontol，2016，25(7):1605 － 1606．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2016．07．030．

［4］桑大華．前列地爾注射液聯(lián)合注射用阿魏酸鈉治療老年慢性腎小球腎炎患者的療效［J］．中國老年學(xué)雜志，2015，34(22):6580 －6581．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．22．127．Sang DH．The effect of alprostadil injection joint sodium ferulate for injection treatment in elderly patients with chronic glomerulonephritis［J］．Chin J Gerontol，2015，34(22):6580 － 6581．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．22．127．

［5］陳怡，萬建新，江德文，等．前列地爾聯(lián)合貝前列素鈉序貫治療慢性腎臟病［J］．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，25(10):1521 －1524．DOI:10．3969/j．issn．1673-4254．2013．10．24．Chen Y，Wan JX，Jiang DW，et al．Sequential treatment of chronic renal disease with alprostadil combined with sodium E1［J］．J South Med Univ，2013，25(10):1521 －1524．DOI:10．3969/j．issn．1673-4254．2013．10．24．

［6］劉旭陽，趙鵬臺，劉佳，等．鹽酸沙格雷酯聯(lián)合前列地爾對早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率的影響［J］．現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2013，22(6):47－48．Liu XY， Zhao PT， Liu J， et al． Sarpogrelate hydrochloride combined with alprostadil on urinary albumin excretion rate of early diabetic nephropathy［J］．Mod Instru Med Treat，2013，22(6):47－48．

［7］姚冰，曹春宇．前列素鈉與前列地爾對老年糖尿病腎病患者腎功能、血脂及血黏度的影響［J］．中國老年學(xué)雜志，2015，32(20):5804 － 5805．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．20．058．Yao B，Cao CY．Effect of beraprost sodium and prostaglandin E1 on renal function，blood lipid and blood viscosity of senile patients with diabetic nephropathy［J］．Chin J Gerontol，2015，32(20):5804 －5805．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．20．058．

［8］任星星，鄭爽，陳雅文，等．新診斷糖尿病患者HbA1c與血脂水平的相關(guān)性研究［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32(4):305 －306．DOI:10．3760/cma．j．issn．1000-6699．2016．04．010．Ren XX，Zheng S，Chen YW，et al．Correlation between HbA1c and serum lipids in newly diagnosed diabetes mellitus patients［J］．Chin J Endocrinol Metab，2016，32(4):305－306．DOI:10．3760/cma．j．issn．1000-6699．2016．04．010．

［9］Patel PA，Liang L，Khazanie P，et al．Antihyperglycemic medication use among medicare beneficiaries with heart failure，diabetes mellitus，and chronic kidney disease［J］．Circ Heart Fail，2016，9(7):90 － 92．DOI:10．1161/CIRCHEARTFAILURE．115．002638．

［10］鄒汶兵．前列地爾聯(lián)合福辛普利治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床療效及安全性評價［J］．中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32(11):18 －20．DOI:10．13699/j．cnki．1001-6821．2016．01．006．Zou WB．Evaluate the clinical efficacy and safety of liplsomal prostaglandin E1 combined with fosinopril in the treatment of diabetic nephropathy with albuminuia［J］．Chin J Clin Pharmacol，2016，32(11):18 －20．DOI:10．13699/j．cnki．1001-6821．2016．01．006．

［11］楊枝，肖魏華，王麗娜，等．2型糖尿病住院患者合并慢性腎臟病相關(guān)因素研究［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，25(8):893 －897．DOI:10．3969/J．iSSn．1007-9572．2015．08．009．Yang Z，Xiao WH，Wang LN，et al．Study on related factors of chronic kidney disease in hospitalized patients with type 2 diabetes mellitus［J］．Chin Gen Med Sci，2015，25(8):893 －897．DOI:10．3969/J．iSSn．1007-9572．2015．08．009．

［12］陳星華，丁國華．高尿酸血癥與腎臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2012，32(26):3083 － 3086．DOI:10．3969/j．issn．1007-9572．2012．09．073．Chen XH，Ding GH．Research progress of the relationship between hyperuricemia and renal diseases［J］．Chin Gen Med Sci，2012，32(26):3083 － 3086．DOI:10．3969/j．issn．1007-9572．2012．09．073．

［13］岳榮錚，付平．老年慢性腎臟病臨床評估與管理［J］．中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，24(12):1135－1139．Yue RZ，F(xiàn)u P．Clinical evaluation and management of chronic renal disease in the elderly［J］．Chin J Pract Intern Med，2014，24(12):1135－1139．

［14］Sagara M，Suzuki K，Aoki C，et al．Impact of teneligliptin on oxidative stress and endothelial function in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease:a case-control study［J］．Cardiovasc Diabetol，2016，15:76．DOI:10．1186/s12933-016-0396-3．

［15］王珊珊，常寶成，單春艷，等．前列地爾序貫療法治療老年臨床糖尿病腎病期患者的療效觀察［J］．中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33(2):154 － 158．DOI:10．3760/cma．j．issn．0254-9026．2014．02．011．Wang SS，Chang BC，Shan CY，et al．Observation of curative effect of alprostadil sequential therapy on elderly patients with diabetic nephropathy［J］．Chin JGeriatr，2014，33(2):154 －158．DOI:10．3760/cma．j．issn．0254-9026．2014．02．011．

［16］郭曉蕙．2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識［J］．中國糖尿病雜志，2013，24(10):865－870．DOI:10．3969/j．issn．1006-6187．2013．10．001．Guo XH．The principle of oral hypoglycemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease．Chinese Expert Consensus［J］．Chin J Diabet，2013，24(10):865 －870．DOI:10．3969/j．issn．1006-6187．2013．10．001．

［17］De Cosmo S，Viazzi F，Pacilli A，et al．Predictors of chronic kidney disease in type 2 diabetes:a longitudinal study from the AMD annals initiative［J］．Medicine(Baltimore)，2016，95(27):4007 －4009．DOI:10．1097/MD．0000000000004007．

［18］Schneider C，Coll B，Jick SS，et al．Doubling of serum creatinine and the risk of cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes mellitus:a cohort study［J］．Clin Epidemiol，2016，8(5):177 －184．DOI:10．2147/CLEP．S107060．

［19］Busch M，Nadal J，Schmid M，et al．Glycaemic control and antidiabetic therapy in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease—cross-sectional data from the German Chronic Kidney Disease(GCKD)Cohort［J］．BMC Nephrol，2016，17(1):59 －62．DOI:10．1186/s12882-016-0273-z．

［20］Si VN，Nakamura T，Uematsu M，et al．Remnant lipoproteinemia predicts cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease［J］．J Cardiol，2016，25(6):90 － 92．DOI:10．1016/j．jjcc．2016．04．011．