肝腎綜合征診治進(jìn)展

諶琦，李月紅

(清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院腎內(nèi)科，北京102218)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是嚴(yán)重肝病后期出現(xiàn)的以進(jìn)行性少尿或無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥及低尿鈉等為主要表現(xiàn)，腎臟病理無(wú)明顯器質(zhì)性改變的腎功能不全，是肝硬化晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥。

1 HRS的發(fā)病機(jī)制

由肝功能障礙和門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致的內(nèi)臟血管擴(kuò)張是HRS的發(fā)病基礎(chǔ)，為第1次打擊。此時(shí)全身處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，心輸出量的增加及腎臟局部產(chǎn)生的擴(kuò)血管因子使腎臟灌注及腎功能得以維持。隨著病情進(jìn)展，機(jī)體發(fā)生如下變化:(1)擴(kuò)血管因子產(chǎn)生增多、滅活及攝取減少，縮血管因子產(chǎn)生相對(duì)不足、敏感性下降，造成全身血管進(jìn)一步廣泛擴(kuò)張，高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)不足以代償;(2)肝硬化心肌病使心輸出量受損;(3)腎臟自身調(diào)節(jié)紊亂，代償性分泌大量縮血管因子，腎臟內(nèi)部擴(kuò)血管因子和激肽釋放酶產(chǎn)量下降;(4)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，抗利尿激素和各種血管活性因子釋放入血。以上改變最終導(dǎo)致腎血管收縮、腎臟灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率下降。此時(shí)，引起有效血容量降低或腎血管收縮的因素(如大量放腹水、過(guò)度利尿、消化道出血和使用腎毒性藥物等)促進(jìn)HRS的進(jìn)一步發(fā)生，為第 2 次打擊［1，2］。

2 HRS的診斷、鑒別及分型

2007年國(guó)際腹水俱樂(lè)部(International Ascites Club，IAC)完善了HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)肝硬化合并腹水;(2)血肌酐 ＞133μmol/L(1．5 mg/dl);(3)停用利尿劑或白蛋白擴(kuò)容治療2 d后血肌酐無(wú)改善(未降至≤133μmol/L)，白蛋白推薦治療劑量1 g/(kg·d)，最大量為100 g/d;(4)排除休克;(5)目前或近期無(wú)腎毒性藥物應(yīng)用史;(6)排除腎實(shí)質(zhì)性疾病如尿蛋白 ＞500 mg/d、尿紅細(xì)胞 ＞50個(gè)/高倍鏡和(或)超聲下腎實(shí)質(zhì)病變。

HRS本質(zhì)上是一種功能性腎功能不全，對(duì)其診斷只能是排除性診斷，當(dāng)嚴(yán)重肝病患者出現(xiàn)血肌酐升高時(shí)，首先要排除血容量不足(嚴(yán)重吐瀉、過(guò)量使用利尿劑)、腎臟病變(慢性腎實(shí)質(zhì)疾病等)、應(yīng)用腎毒性藥物(非甾體類(lèi)抗炎藥、氨基糖苷類(lèi)抗生素)等，并靜脈補(bǔ)充白蛋白排除低血容量所致腎功能改變，最后方能考慮HRS［3］，且需要將HRS與腎實(shí)質(zhì)性損害進(jìn)行鑒別，血管收縮劑可加重腎實(shí)質(zhì)性損害時(shí)的腎功能不全［4］。近年通過(guò)研究急性腎損傷和肝硬化患者尿中的生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)，發(fā)現(xiàn)急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)患者尿中 NGAL水平明顯升高(417μg/L)，HRS患者為82μg/L，腎前性氮質(zhì)血癥患者為 30 μg/L［5，6］，提示尿中 NGAL 的測(cè)定可能有助于鑒別HRS，HRS的診斷未來(lái)有可能不再是一種排除性診斷。1型HRS、腎前性氮質(zhì)血癥和ATN間的鑒別詳見(jiàn)表1。

根據(jù)腎功能惡化的速度，HRS分為1型和2型兩種類(lèi)型。1型:較嚴(yán)重，腎功能急劇惡化，2周內(nèi)血肌酐超過(guò)原水平2倍或升至221μmol/L(2．5 mg/dl)以上［7］，常發(fā)生于大量利尿、消化道出血、大量放腹水(未補(bǔ)充白蛋白)、感染(尤其是自發(fā)性腹膜炎)后，也可發(fā)生于嚴(yán)重肝臟疾病患者，預(yù)后較差，病死率高［8］，死亡原因多為肝衰竭合并腎衰竭或肝衰竭合并內(nèi)臟出血。2型:中等程度的腎功能損傷，進(jìn)展較緩慢，血肌酐133～221 μmol/L(1．5 ～2．5 mg/dl)，當(dāng)其出現(xiàn)感染時(shí)，易發(fā)展為1型。

3 HRS的治療進(jìn)展

一項(xiàng)關(guān)于HRS的多中心研究顯示［9］，1/3有臨床癥狀但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，與完全符合HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tsien等［10］對(duì)肝硬化失代償期并有急性腎衰的患者研究發(fā)現(xiàn)，肌酐輕度增高(≥26．4μmol/L)即可對(duì)預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，肝硬化晚期疑診HRS的患者在出現(xiàn)輕度腎功能不全時(shí)就可按HRS給予治療。HRS的一般治療包括低蛋白、高糖和高熱量飲食，使機(jī)體蛋白分解降至最低限度，降低血氨、減輕氮質(zhì)血癥。肝性昏迷患者還應(yīng)給予導(dǎo)瀉、清潔灌腸，以減少腸道內(nèi)的含氮物質(zhì)。另外，老年患者健存腎單位減少，腎皮質(zhì)變薄，有局灶性腎小球硬化，在應(yīng)激或不良藥物的作用下，極易發(fā)生腎功能不全［11］，要避免腎衰的誘因，如大量放腹水、過(guò)度利尿、使用肝腎毒性藥物(如慶大霉素、新霉素和非甾體類(lèi)消炎藥)等。

HRS治療是通過(guò)治療原發(fā)肝病改善肝功能。有研究表明，己酮可可堿 400 mg，3次/d，短期(＜4周)服用可延緩HRS進(jìn)展，長(zhǎng)期服用可減少腎功能衰竭等并發(fā)癥［12］。重度酒精性肝硬化患者應(yīng)戒酒，二甲基黃嘌呤雖能夠減少酒精性肝炎患者HRS的發(fā)生，但在改善HRS患者腎功能方面的作用尚未得到證實(shí)。對(duì)于乙型病毒性肝硬化失代償期合并腎功能不全的患者，推薦使用腺苷類(lèi)似物恩替卡韋或替諾福韋艾拉酚胺進(jìn)行抗病毒治療。替諾福韋艾拉酚胺不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，但肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)小于 15 ml/min時(shí)應(yīng)避免使用。恩替卡韋可根據(jù)腎功能不全的程度調(diào)整劑量，推薦劑量如下:CrCl≥50 ml/min 時(shí)，0．5 mg/d;30 ml/min≤CrCl≤49 ml/min 時(shí)，0．25 mg/d 或0．5 mg/2 d;10 ml/min≤ CrCl≤ 29 ml/min 時(shí)，0．15 mg/d或0．5 mg/3 d;CrCl＜ 10 ml/min 需血液透析或持續(xù)性腹膜透析時(shí)，0．05 mg/d或0．5 mg/周。

血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合使用是目前1型HRS的一線(xiàn)治療措施［7］?？s血管藥物包括:血管平滑肌細(xì)胞V1受體激動(dòng)劑血管加壓素類(lèi)似物(如特利加壓素)、α－腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如去甲腎上腺素、米多君)及生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(如奧曲肽)。特利加壓素目前應(yīng)用最廣泛［13］，可以改善HRS患者的腎功能，主要作用為增加動(dòng)脈壓、尿量和血鈉濃度。特利加壓素用法為起始劑量1 mg/4～6 h，治療3 d后如血肌酐相較基線(xiàn)水平下降不足25%可逐漸加量，最大用量為2 mg/4 h。近期研究表明［14］，持續(xù)靜脈泵入耐受性好、不良反應(yīng)少。治療過(guò)程中每48 h評(píng)估腎功能，無(wú)效時(shí)逐步加量(增加2 mg/d)，最大用量為12 mg/d，若無(wú)腹痛、胸痛、心律失常等不良反應(yīng)，應(yīng)持續(xù)治療至血肌酐降至133μmol/L(1．5 mg/dL)以下。停藥后HRS復(fù)發(fā)并不常見(jiàn)，且復(fù)發(fā)后重新使用仍然有效［8］。若治療中血肌酐無(wú)明顯下降或持續(xù)未降至133μmol/L以下，使用14 d后應(yīng)停止該治療。去甲腎上腺素與特利加壓素在治療效果及30 d存活率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］，且不良反應(yīng)及花費(fèi)均較少，常作為特利加壓素的替代治療，使用方法為稀釋后以0．5～3．0 mg/h的速度持續(xù)泵入，逐漸加量以達(dá)到升高動(dòng)脈壓及改善腎功能的作用。米多君聯(lián)合奧曲肽治療，常用起始劑量為米多君2．5～7．5 mg/8 h口服、奧曲肽100μg/8 h皮下注射，若腎功能無(wú)明顯改善可分別增加至12．5 mg/8 h和200μg/8 h。特利加壓素降低血肌酐的效果要明顯優(yōu)于米多君和奧曲肽的聯(lián)合治療。血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HRS的治療作用優(yōu)于單用血管收縮劑［16］，白蛋白首日劑量為1 g/(kg·d)靜脈輸注，以后20～50 g/d。血管收縮劑和白蛋白聯(lián)合治療以平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)升高 10 ～15 mmHg 為宜［17，18］。對(duì)于2型HRS患者使用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療的相關(guān)研究較少［19］。近年來(lái)對(duì)多巴胺和多巴胺受體激動(dòng)劑、擴(kuò)張血管的前列腺素類(lèi)藥物、鈉尿肽、內(nèi)皮素拮抗劑等治療2型HRS的研究尚未發(fā)現(xiàn)明顯療效［20］。

表1 HRS、腎前性氮質(zhì)血癥和ATN的鑒別Table 1 Difference of HRS，prerenal failure and ATN

近期不能進(jìn)行肝移植的HRS患者出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)，并不主張積極的升鈉治療，除非血清鈉低于120 mmol/L或因低鈉血癥出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。主要治療措施是限制液體入量，使總?cè)肓可儆谀蛄浚肓肯拗圃?000～1500 ml/d。抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦可提高血鈉濃度，利尿同時(shí)不降低血鈉。對(duì)于即將進(jìn)行肝移植的 HRS患者，當(dāng)血鈉 ＜130 mmol/L時(shí)，可使用高滲含鈉液治療，血鈉每天升高4～6 mmol/L為宜，但不應(yīng)超過(guò)9 mmol/L。

門(mén)脈高壓是HRS的啟動(dòng)因素之一，頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS)可起到分流減壓作用，是治療HRS的手段之一。TIPS適用于足以耐受手術(shù)、等待肝移植的患者，可改善HRS患者的腎功能，使其短期獲益，但長(zhǎng)期并發(fā)癥較多，尤其是肝性腦病，且大多數(shù)HRS患者因存在禁忌證如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR) ＞2、血清膽紅素 ＞5 mg/dl或心肺疾病而不適合進(jìn)行該治療［21］。

腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)并不能改善 HRS患者短期及長(zhǎng)期的存活率［22，23］。間斷性血液透析對(duì)慢性肝病晚期的HRS效果較差，肝功能失代償?shù)幕颊咄ǔＱ鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，多在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(動(dòng)脈低血壓、凝血和胃腸出血等)而死亡。透析治療對(duì)急性肝功能衰竭所致的HRS或慢性肝病晚期HRS出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，如高鉀血癥、嚴(yán)重酸中毒、尿毒癥或肺水腫等有一定療效。連續(xù)靜脈－靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)可通過(guò)調(diào)節(jié)和維持HRS患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，為手術(shù)治療創(chuàng)造有利條件，提高肝移植術(shù)的安全性。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular absorbent recirculating system，MARS)應(yīng)用白蛋白透析液循環(huán)和灌注，降低血清膽紅素和肌酐水平的同時(shí)去除血漿中參與HRS發(fā)生的擴(kuò)血管物質(zhì)，如一氧化氮、腫瘤壞死因子等，提高了HRS患者的短期生存率［24］。MARS作為肝移植前的過(guò)渡性支持治療，可改善肝腎功能，選擇性用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并發(fā)HRS等待肝移植的患者。肝移植可糾正肝功能，消除門(mén)靜脈高壓，改善HRS患者的循環(huán)功能障礙，治愈肝病和與之相關(guān)的腎衰［25，26］，是 HRS 患者的最佳選擇［27］。大多數(shù)患者肝移植后腎功能可恢復(fù)［28］，對(duì)移植前已進(jìn)行8～12周透析的患者需考慮肝腎聯(lián)合移植［29］。

總之，嚴(yán)重肝病后期一旦出現(xiàn)進(jìn)行性少尿或無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥及低尿鈉等表現(xiàn)，應(yīng)盡早開(kāi)始治療，首選血管加壓素(尤其是特利加壓素)聯(lián)合白蛋白。肝移植是HRS患者的最佳選擇，移植前可行腎臟替代治療。對(duì)于需要長(zhǎng)期進(jìn)行腎臟替代治療的患者，可考慮行肝腎聯(lián)合移植。

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