脂聯(lián)素對骨性關(guān)節(jié)炎影響的研究進展

陳亮，魏民，劉玉杰

(解放軍總醫(yī)院骨科，北京100853)

隨著社會人口老齡化，老年醫(yī)學(xué)越來越受到關(guān)注［1］。骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是由關(guān)節(jié)退變引起的表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙的臨床綜合征，在所有負(fù)重關(guān)節(jié)中，膝關(guān)節(jié)是最好發(fā)的關(guān)節(jié)［2］。目前，對于OA的病因?qū)W還沒有充分的認(rèn)識，但一些研究資料證實，脂肪組織分泌的一些細(xì)胞因子在OA的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要［3］。脂聯(lián)素是一種主要由白脂肪組織產(chǎn)生的、含244個殘基蛋白質(zhì)的多效性脂肪因子，這種結(jié)構(gòu)與Ⅷ型、X型膠原蛋白、補體C1q在結(jié)構(gòu)上有同源性，其在血液中以不同種分子形式相對大量地循環(huán)著，包括三聚體的低分子量脂聯(lián)素、六聚體中分子量脂聯(lián)素和多聚高分子量脂聯(lián)素［4］。

1 脂聯(lián)素在OA患者中的濃度

1．1 血液中脂聯(lián)素濃度與OA的關(guān)系

Klein-Wieringa等［5］的研究并沒有發(fā)現(xiàn)多聚高分子量脂聯(lián)素與OA和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)二者影像學(xué)上的進展有顯著相關(guān)性，但是循環(huán)中的總脂聯(lián)素水平與二者影像學(xué)上的進展顯著相關(guān)。有報道認(rèn)為，獨立于性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)因素，膝OA患者血漿中脂聯(lián)素水平要顯著高于健康對照人群［6］。Koskinen等［7］發(fā)現(xiàn)，與輕度OA患者相比，影像學(xué)上達到最嚴(yán)重程度、Ahlback評分Ⅳ～Ⅴ級的 OA患者血漿中的脂聯(lián)素水平增高。在Cuzdan等［8］的研究中，根據(jù)Kellgren-Lawrance(KL)X線評分分級，影像學(xué)上的OA嚴(yán)重程度與脂聯(lián)素濃度呈正相關(guān)。在髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA中，血清中瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及內(nèi)臟脂肪素的平均濃度均超過滑液中的濃度［9］。在OA患者中，Honsawek等［10］認(rèn)為，血清脂聯(lián)素水平的升高與滑液脂聯(lián)素濃度呈正相關(guān)。但是，血漿脂聯(lián)素與膝OA影像學(xué)的嚴(yán)重程度之間呈負(fù)相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，KL2級的膝OA患者的脂聯(lián)素水平較對照組增加，KL4級的膝OA患者的脂聯(lián)素水平低于KL2 級［10］。Yusuf等［11］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的水平與手部OA的進程呈負(fù)相關(guān)。早期膝OA癥狀的進一步惡化與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，與高敏C－反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)呈正相關(guān)［12］。

但有研究顯示，影像學(xué)上手部OA的嚴(yán)重程度與血漿中的脂聯(lián)素水平?jīng)]有關(guān)聯(lián)［13］。Berry等［14］在為期2年的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)水平的血漿脂聯(lián)素與膝OA軟骨體積改變及損傷有任何聯(lián)系。

1．2 軟骨中脂聯(lián)素與OA的關(guān)系

在健康患者的軟骨中脂聯(lián)素尚未被檢出，而OA患者的脂聯(lián)素水平是升高的［15］。而且，脂聯(lián)素的表達在OA軟骨表層和中間區(qū)域最為突出，很少在深層發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的表達［15］。根據(jù) Francin等［15］的研究結(jié)果，從一個單一關(guān)節(jié)獲得的各種軟骨標(biāo)本，能夠產(chǎn)生不同數(shù)量的脂聯(lián)素，表明在培養(yǎng)的軟骨上清液中的脂聯(lián)素水平與單一的總影像學(xué)評分不相關(guān)。Cuzdan等［8］認(rèn)為，相較于早期的OA，脂聯(lián)素對晚期OA疾病病因?qū)W上的影響更顯著。Gandhi等［16］的研究顯示，相較于早期的膝OA患者，終末期膝OA患者髕下脂肪墊的脂聯(lián)素表達水平更高。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為，脂聯(lián)素水平在OA患者中升高，且OA患者血漿濃度高于滑液濃度。應(yīng)用OA實驗?zāi)Ｐ瓦M一步研究脂聯(lián)素及其受體的表達情況，將有助于確定脂聯(lián)素是否在輕度或中度OA中起保護性作用，以及其是否在嚴(yán)重的OA中積極參與軟骨降解的過程［15］。對脂聯(lián)素與OA病情相關(guān)性研究中存在的分歧，可能是由各項研究的脂聯(lián)素亞型、患者人群、研究方案、影響學(xué)分級尺度和受累關(guān)節(jié)區(qū)域的不同造成的。只有更深入研究脂肪因子的調(diào)節(jié)機制，深刻闡明脂肪因子在OA病理中的潛在作用，才能發(fā)現(xiàn)治療OA的藥理學(xué)新方法。

2 脂聯(lián)素與疼痛的關(guān)系

Gandhi等［17］的研究支持關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪細(xì)胞因子的濃度與術(shù)前關(guān)節(jié)疼痛的嚴(yán)重程度相關(guān)，在患OA的髖關(guān)節(jié)內(nèi)，更高的疼痛評分與滑液白細(xì)胞介素－6(interleukin 6，IL-6)和內(nèi)脂素濃度的增加顯著相關(guān)。Bas等［9］研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎患者的滑液脂聯(lián)素水平和疼痛評分呈正相關(guān)。在患OA的膝關(guān)節(jié)內(nèi)，更高的疼痛評分與瘦素水平的升高和脂聯(lián)素－瘦素比率的降低顯著相關(guān)。Massangale等［13］探討了脂聯(lián)素和WOMAC疼痛評分(評估關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能受限)的關(guān)系，結(jié)果并沒有顯示這兩個參數(shù)之間有任何相關(guān)性。

膝OA的疼痛來源于滑膜炎癥、緊繃的神經(jīng)末梢、韌帶和軟骨下骨贅以及變形的關(guān)節(jié)囊。因此，不能認(rèn)為疼痛直接地與單一激素或是某一種機制相關(guān)。但這些結(jié)果可能有助于進一步描述不同的骨關(guān)節(jié)炎的表型和進行更好的疼痛靶向治療。

3 脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體

脂聯(lián)素至少通過兩種已知受體發(fā)揮作用:受體AdipoR1主要存在于骨骼肌，而受體AdipoR2主要存在于肝臟。受體AdipoR1主要激活磷酸腺苷蛋白激酶［adenosine 5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK］磷酸化途徑;受體AdipoR2參與過氧化物酶體增殖物激活型受體－α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPAR-α) 的 激活［18］。在OA疾病中，AdipoR1和 AdipoR2所起的作用不同。

在滑膜成纖維細(xì)胞表面可發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體，而利用依賴脂聯(lián)素信號來增加降解軟骨的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、細(xì)胞因子、前列腺素E2，脂聯(lián)素受體是必需的［19］。在人滑膜成纖維細(xì)胞中，脂聯(lián)素通過受體AdipoR1增加IL-6的產(chǎn)生［20］。Francin 等［15］發(fā)現(xiàn)蛋白聚糖、Sox9 基因、2型膠原與AdipoR1基因的表達密切相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)mPGES或MMP-13與AdipoR1基因的表達有任何關(guān)聯(lián)。

Wang等［21］首次報道了在OA軟骨細(xì)胞中脂聯(lián)素受體(AdipoR1和AdipoR2)的下調(diào)。與OA軟骨細(xì)胞相比，正常軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出與 AdipoR1和AdipoR2相關(guān)的更強的免疫反應(yīng)性。與正常軟骨細(xì)胞相比，OA軟骨細(xì)胞AdipoR1和AdipoR2的mRNA和蛋白表達水平均更低。無論在正常的軟骨細(xì)胞還是在OA軟骨細(xì)胞中，AdipoR1和AdipoR2各自的mRNA和蛋白的表達水平是一致的;脂聯(lián)素受體的下調(diào)有可能會降低組織對脂聯(lián)素的敏感性，從而減少脂聯(lián)素在OA疾病中對機體的保護作用［21］。

4 脂聯(lián)素和OA

4．1 脂聯(lián)素對OA病程的促進作用

在OA患者病變軟骨細(xì)胞中，脂聯(lián)素及其受體結(jié)合，引起IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白－1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、前列腺素 E2、MMP和一氧化氮的增加，促使炎癥的發(fā)生和關(guān)節(jié)的破壞［22］。除此之外，脂聯(lián)素還可通過刺激軟骨細(xì)胞和軟骨產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(vessel endothelial growth factor，VEGF)，發(fā)揮促炎作用［23］。在軟骨細(xì)胞中，脂聯(lián)素比經(jīng)典的促炎性細(xì)胞因子IL-1β更加強大;脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子 －1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)的表達引起持續(xù)性軟骨降解過程，促使白細(xì)胞浸潤和單核細(xì)胞進入病變的關(guān)節(jié)［24］。

4．2 脂聯(lián)素對抗OA的保護性作用

也有研究認(rèn)為脂聯(lián)素起保護性作用:脂聯(lián)素調(diào)節(jié)胰島素的敏感性和炎性反應(yīng)。脂聯(lián)素兼有促炎性和抗炎性作用，但它的關(guān)鍵作用是對促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、IL-6起抑制效應(yīng)［25］。在減少炎癥通路的激活，包括 NF-κB通路，脂聯(lián)素是有效的［26］。

脂聯(lián)素具有增加小鼠軟骨細(xì)胞增殖、蛋白多糖合成、基質(zhì)礦化，并上調(diào)Ⅱ型和Ⅹ型膠原表達的作用［27］。在軟骨細(xì)胞中，脂聯(lián)素可能通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑－1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)和TIMP-2的產(chǎn)生及抑制IL-1β所誘導(dǎo)MMP-13的產(chǎn)生，起到對抗OA的保護性作用［28，29］。盡管如此，脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)和軟骨動態(tài)平衡方面的機制仍有待進一步研究［25］。

臨床研究顯示，脂聯(lián)素可以刺激抗炎分子(如IL-10和IL-1受體拮抗劑)的釋放［30］。據(jù)報道，血清脂聯(lián)素水平高的患者患手部OA的風(fēng)險降低［31，32］，說明OA的進程中，脂聯(lián)素對機體可能起到保護性作用。

根據(jù)脂聯(lián)素在炎性反應(yīng)上所起的作用，考慮脂聯(lián)素對關(guān)節(jié)軟骨有負(fù)面影響;但脂聯(lián)素對軟骨合成也有一定的促進作用。以上兩種觀點的差異，可能與實驗研究的方法學(xué)、疾病進展及研究人群的差異有關(guān)。

5 結(jié)論

大多數(shù)研究表明，脂聯(lián)素在OA患者中的表達增高，但脂聯(lián)素對OA的病程是否有利仍存在爭議。因此，繼續(xù)深入研究脂肪細(xì)胞因子調(diào)控的深層機制，有利于我們更準(zhǔn)確地認(rèn)識脂肪細(xì)胞因子對OA的確切影響。脂肪細(xì)胞因子可能也產(chǎn)生于其他組織，其水平的改變也廣泛地影響與肥胖相關(guān)的健康問題，如自身免疫性疾病、心血管疾病和代謝性疾病。因此，單獨使用脂肪細(xì)胞因子不足以預(yù)測OA風(fēng)險。但是，依據(jù)脂肪細(xì)胞因子在OA病理生理中表現(xiàn)出的突出作用、及其與OA進展的相關(guān)性，今后有可能采用脂肪細(xì)胞因子作為生物標(biāo)志物監(jiān)測OA病情和評估療效。脂肪細(xì)胞因子是否可以作為一種OA的可靠生物標(biāo)志物，仍需進一步研究。

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