復(fù)方紅豆杉聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┡R床研究

朱 奇 康靜波 李建國 齊文杰 孫 濤

(海軍總醫(yī)院,北京，100048)

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復(fù)方紅豆杉聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┡R床研究

朱 奇 康靜波 李建國 齊文杰 孫 濤

(海軍總醫(yī)院,北京，100048)

目的:探討復(fù)方紅豆杉膠囊(Fufanghongdoushan capsule)聯(lián)合體部伽瑪?shù)?γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy，γ-SBRT)對局部晚期胰腺癌的治療效果及安全性。方法：2013年8月至2014年9月海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心收治的48例局部晚期胰腺癌患者，隨機分為2組。研究組25例，采用體部伽瑪?shù)吨委?，PTV覆蓋95%以上臨床靶體積(Clinical Target Volume，CTV)，等劑量曲線為50%～60%，單次周邊劑量3.0～4.5 Gy，治療10～11次，同時給予復(fù)方紅豆杉膠囊0.6 g，3次/d，21 d為1個周期，治療后繼續(xù)口服5個周期，共6個周期。對照組23例，單純行體部伽瑪?shù)吨委?。評價治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果：2組完全緩解率分別為28.6%和18.5%；研究組有效率為91.3%，對照組有效率為63.6%。2組中位無進展生存期(PFS)分別為10個月和6個月。2組不良反應(yīng)相似，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為82.6%和68.2%，骨髓抑制發(fā)生率分別為78.3%和63.6%。結(jié)論:復(fù)方紅豆杉膠囊配合體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┛商岣呔植靠刂坡屎陀行?，且不良反?yīng)的耐受性良好。

復(fù)方紅豆杉膠囊；體部伽瑪?shù)?；胰腺?/p>

胰腺癌位居成人腫瘤死亡的第四位[1]，是一種預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，平均生存3～6個月，5年生存率不到5%[2-3]。80%～90%胰腺癌患者就診時已經(jīng)喪失手術(shù)機會，50%～60%為局部晚期，手術(shù)切除率低，往往不足20%[4]。近年來胰腺癌發(fā)病率和死亡率在我國呈上升趨勢，死亡率幾乎等于發(fā)病率。2010年,死亡人數(shù)超過美國[5]。對于不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者，放射治療是主要的治療手段之一。復(fù)方紅豆杉膠囊是由紅豆杉、紅參、甘草等中藥組成的一種口服型抗腫瘤中成藥，研究證實其與放療聯(lián)合具有增效作用[6]。海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心自2013年8月至2014年9月，采用復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合體部伽瑪?shù)?γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy，γ-SBRT)與單純體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔?8例，并進行臨床療效對比研究，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將48例經(jīng)病理學(xué)或PET/CT、腫瘤標(biāo)志物(CA-199等)檢查明確診斷的局部晚期胰腺癌患者(依據(jù)AJCC胰腺癌分期，2002)，分為研究組(25例)與對照組(23例)。年齡58～85歲，中位年齡70歲；卡氏評分(KPS)60～80分；26例患者病理來自剖腹探查，其中導(dǎo)管細(xì)胞癌19例，腺泡細(xì)胞癌3例，粘液癌4例。胰頭癌28例，胰體尾癌17例。血清CA-199水平為(416±0.8)U/mL，對胰腺癌的敏感性為87.2%。2組患者的臨床指標(biāo)具有可比性。見表1。

表1 48例胰腺癌局部晚期胰腺癌患者的臨床資料比較

1.2 治療方法 體部伽瑪?shù)恫捎迷O(shè)備OUR-QCD型立體定向體部伽瑪射線放射治療系統(tǒng)。患者平臥于三維坐標(biāo)的立體定向體架中，體架內(nèi)置負(fù)壓袋，抽真空成型固定軀體。全組均經(jīng)螺旋CT薄層(3～5 mm)掃描并增強，獲得定位圖像；在γknife-TPS治療規(guī)劃系統(tǒng)上進行三維圖像重建，在增強CT上勾畫靶區(qū)：臨床靶體積(Clinical Target Volume，CTV)及危及器官。計劃靶體積(Planning Target Volume，PTV)根據(jù)腫瘤所在位置、臨床靶體積、患者身體狀況與治療目的制定，通常胰體尾病灶PTV在CTV外擴10 mm，胰頭部近十二指腸病灶區(qū)PTV在CTV外擴5 mm。放射治療計劃及劑量分布調(diào)整：PTV覆蓋95%以上CTV，等劑量曲線為50%～60%。單次周邊劑量3.0～4.5 Gy。PTV邊緣治療總劑量為38～50 Gy，治療10～11次，多數(shù)患者為先隔日后連續(xù)治療。重復(fù)擺位時X軸及Z軸方向不允許與定位值有誤差，Y軸方向定位值誤差小于2 mm。危及器官限量：脊髓≤40Gy，十二指腸、結(jié)腸≤45Gy，胃≤45Gy，50%肝臟體積受照射劑量≤30Gy,30%雙腎體積受照射劑量≤20Gy。研究組同時給予復(fù)方紅豆杉膠囊0.6 g，3次/d，21 d為1個周期，治療后繼續(xù)口服5個周期，共6個周期。對照組體部伽瑪?shù)斗桨竿芯拷M。

1.3 療效判定及觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 體部伽瑪?shù)吨委熀?個月按照按RECIST腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估近期療效。完全緩解(CR)：所有治療病灶全部消失；部分緩解(PR):指治療病灶的最大長徑總和減少≥30%；進展(PD):治療病灶最大長徑的總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：治療病灶長徑總和有縮小但未達到PR或又增加但未達到PD。有效率=CR+PR。

評定指標(biāo)包括臨床癥狀、體征以及CT、PET/CT、MRI、超聲等檢查結(jié)果。

1.3.2 不良反應(yīng) 正常組織的急性毒副反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)評價分為1～4級,0級為未出現(xiàn)不良作用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 研究組和對照組完全緩解率分別28.6%和18.5%(χ2=1.017，P>0.05)；研究組有效率為82.1%，對照組有效率為74.1%(χ2=0.525，P>0.05)。見表2。

表2 45例胰腺癌患者近期療效比較(%)

表3 48例胰腺癌患者急性不良反應(yīng)比較(%)

2.2 不良反應(yīng) 2組主要的不良反應(yīng)包括食欲減退、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制及放射性腸炎。研究組3～4級骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及放射性腸炎的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

3 討論

胰腺癌在我國惡性腫瘤位發(fā)病率中位居第7位，死亡率幾乎等于發(fā)病率，其死亡發(fā)病比接近于100%[8]。胰腺癌早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，診斷困難，待明確診斷時通常已屬晚期，僅15%～20%的胰腺癌可以早期診斷并接受根治性手術(shù)治療[9]。其特點為病程短、進展快、死亡率高，中位生存時間6個月左右[10]。對于失去外科手術(shù)切除機會的中晚期胰腺癌，治療原則是以改善癥狀、提高生存質(zhì)量及延長生存時間為目的的高姑息性治療。體部伽瑪?shù)妒抢昧Ⅲw定向等中心技術(shù)把放射線聚焦在病灶，實施高劑量照射[11]，通過高分次劑量、短療程的時間劑量分割模式達到殺滅腫瘤細(xì)胞的精確放射治療，由于胰腺癌細(xì)胞具有放射敏感性低的生物學(xué)特點，而且解剖學(xué)特點是被胃腸道包繞，這些都限制了胰腺癌的放療劑量。在臨床實踐過程中，很多中老年患者發(fā)現(xiàn)胰腺癌時常伴有消瘦、體弱、進食困難等癥狀，不能耐受或拒絕進行全身化療。如何在放療的同時結(jié)合中藥治療以增加治療效果，值得我們進行臨床探索。

復(fù)方紅豆杉膠囊由紅豆杉、紅參和甘草等中藥組成，具有活血化瘀，消腫散結(jié)的功效，其主要活性成分為紫杉醇[12]。從紅豆杉中分離提取出來的抗腫瘤藥物紫杉醇是惡性腫瘤治療中所發(fā)十余年來發(fā)現(xiàn)的最重要的天然抗腫瘤藥物，具有獨特的抗癌機制，治療靶點是細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)，通過促進微管聚合抑制微管解聚,使細(xì)胞阻滯于G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)將白蛋白結(jié)合紫杉醇作為胰腺癌推薦化療藥物之一[14]。

體部伽瑪?shù)吨委熞认侔┑膬?yōu)勢在于治療的高度精確性，既保證胰腺病灶獲得高劑量照射，使其邊緣劑量達40～50Gy，且使周圍危險器官如十二指腸受照射劑量控制在40Gy以下，從而有效避免十二指腸放射性損傷[11]。本文48例局部晚期胰腺癌的處方劑量以50%～60%劑量線為參考點，采用3.0～4.5Gy/次，治療10～11次的時間劑量分割模式，腫瘤邊緣劑量33～50Gy，中心最大劑量66～100Gy，腫瘤內(nèi)平均劑量60～75Gy，聯(lián)合組和對照組完全緩解率分別30.4%和13.6%(P>0.05)；聯(lián)合組有效率為91.3%，對照組有效率為63.6%(P<0.05)。說明復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┯行矢哂趩渭冑が數(shù)吨委?，提示?fù)方紅豆杉膠囊誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用可以提高伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┑寞熜А?/p>

由于胰腺解剖位置深在，前方有胃、橫結(jié)腸覆蓋，胰頭被十二指腸包繞，在針對胰腺病灶進行伽瑪?shù)吨委煏r，上述胰腺周圍臟器會受到伽瑪射線的穿射，引起以消化道不良反應(yīng)為主的急性放射反應(yīng)。聯(lián)合治療組在增加胰腺癌伽瑪?shù)吨委熜Ч耐瑫r，是否會增加不良反應(yīng)，值得我們進一步觀察。

本研究聯(lián)合組和對照組所出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括食欲減退、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。聯(lián)合組和對照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為82.6%和68.2%(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。骨髓抑制發(fā)生率分別為78.3%和63.6%，(P>0.05)，2組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為82.6%和68.2%(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。體部伽瑪?shù)吨委熞认侔┑蘑瘛蚣壩改c反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐[10]，聯(lián)合復(fù)方紅豆杉治療組與單純伽瑪?shù)吨委熃M胃腸道反應(yīng)；2組無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合復(fù)方紅豆杉治療組并沒有增加胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。與此同時，聯(lián)合復(fù)方紅豆杉治療組與單純伽瑪?shù)吨委熃M2組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明聯(lián)合復(fù)方紅豆杉治療組并沒有增加Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明:復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝劝┑闹委熌Ｊ绞前踩行У模商岣呔植靠刂坡屎陀行?，且不良反?yīng)的耐受性良好，值得我們在胰腺癌的治療中加以應(yīng)用。

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(2016-07-08收稿 責(zé)任編輯：洪志強)

Clinical Research of Fufanghongdoushan Capsule Combined with γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy in Treatment of Locally Advanced Pancreatic Cancer

Zhu Qi, Kang Jingbo, Li Jianguo, Qi Wenjie, Sun Tao

(NavyGeneralHospital,Beijing100048，China)

Objective:To evaluate the clinical toxicity and efficacy of Fufanghongdoushan capsule combined with γ-ray Body Stereotactic Radiation Therapy in treatment of locally advanced pancreatic cancer. Methods: A total of 45 patients with locally advanced pancreatic cancer were randomized into two groups. The combination group received γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy which was given isodose curve of 50%～60%, tumor encircling dose of 3.0～4.5 Gy per fraction, 10～11 fractions. Combined with Fufanghongdoushan capsule 0.6 g，three times a day for consecutive 21 days for six courses. And the control group was with γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy only. Toxicities and effects were evaluated according to the criteria of WHO and RTOG. Results: The CR in combination group and control group were 28.6% and 18.5% respectively(P>0.05). Response rate of combination group was 82.1% and 74.1% in control group(P>0.05). Two groups of the median progression-free surial (PFS) were 10 months and 6 months respectively; The rate of gastrointestinal tract side reaction in combination group and control group were 82.6% and 68.2%，myelosuppression in combination group and control group were 78.3% and 63.6%，respectively. Conclusion: Fufanghongdoushan capsule combined with body gamma system treatment can improve local control rate and effective rate for inoperable patients with local advanced pancreatic carcinoma, and adverse reaction is well tolerated.

Fufanghongdoushan capsule; γ-ray Stereotactic Body Radiation Therapy; Pancreatic cancer

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金項目(編號：2009-3083)

朱奇，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，郵編：100048，Tel：(010)66957509，E-mail：zzhuqi@sohu.com

孫濤,E-mail：drsuntao1@163.com

R287;R576

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.034