Notch1信號(hào)通路與心肌梗死小鼠心肌間質(zhì)纖維化的關(guān)系研究

張東偉，余文軍，李 娜，康艷霞，范延紅

·論著·

Notch1信號(hào)通路與心肌梗死小鼠心肌間質(zhì)纖維化的關(guān)系研究

張東偉，余文軍，李 娜，康艷霞，范延紅

目的 探討Notch1信號(hào)通路與心肌梗死(MI)小鼠心肌間質(zhì)纖維化的關(guān)系。方法 2015年2—11月于西京醫(yī)院心內(nèi)科小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。選取雄性C57BL/6小鼠48只，根據(jù)隨機(jī)化原則及模型建立時(shí)間分為對(duì)照組8只、A組10只(模型建立3 d)、B組15只(模型建立2周)、C組15只(模型建立4周)。比較各組小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心肌間質(zhì)纖維化程度、心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平、Notch1受體和轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA及蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 B、C組小鼠LVEF低于對(duì)照組(P<0.05)。B、C組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度高于A組(P<0.05)。B、C組小鼠心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.05)。A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組(P<0.05)。A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 Notch1信號(hào)通路參與了MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化過(guò)程，Notch1信號(hào)通路受抑會(huì)增加MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

心肌梗死；小鼠；Notch1信號(hào)通路；模型，動(dòng)物

張東偉，余文軍，李娜，等.Notch1信號(hào)通路與心肌梗死小鼠心肌間質(zhì)纖維化的關(guān)系研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：53-56.[www.syxnf.net]

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隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈再灌注治療成功率升高，明顯降低了心肌梗死(MI)患者病死率。目前，MI后心力衰竭是臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)，心力衰竭的病理表現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化會(huì)導(dǎo)致心臟舒張及收縮功能減弱[1-2]。心肌間質(zhì)纖維化是多種心臟疾病發(fā)展到一定階段出現(xiàn)的共同病理改變[3]，主要由心肌組織中膠原纖維過(guò)量沉積，膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)增加，各型膠原蛋白(Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白)比例失調(diào)及排列紊亂導(dǎo)致。

1917年，有學(xué)者在果蠅體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)Notch基因[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，Notch基因參與心肌細(xì)胞分化[5]。Notch受體有4個(gè)亞型(Notch1～4)，其中Notch1受體是心血管系統(tǒng)的重要調(diào)控因子[6]，可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖[7]，調(diào)控心肌細(xì)胞損傷后纖維修復(fù)能力[8]，并在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)MI的增殖分化中起重要作用[9]，其可抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化[10]。但目前Notch1信號(hào)通路在MI后心肌間質(zhì)纖維化中的作用尚不明確。本研究旨在探討Notch1信號(hào)通路與MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選取雄性C57BL/6小鼠48只，周齡約8周，體質(zhì)量20～25 g，購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心；飼養(yǎng)于西京醫(yī)院心內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物房，飼養(yǎng)條件：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房保持通風(fēng)、恒溫、恒濕的環(huán)境，予以充足鼠糧與水，光照/黑暗各12 h，模擬正常的生活環(huán)境。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑 Ⅰ型膠原蛋白及Ⅲ型膠原蛋白酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(Sigma，美國(guó))，反轉(zhuǎn)錄試劑盒(Takara，日本)，兔來(lái)源單克隆抗β-肌動(dòng)蛋白(β-Actin)抗體(Cell Signaling Technology，美國(guó))、兔來(lái)源單克隆抗跨膜受體蛋白Notch1抗體(Cell Signaling Technology，美國(guó))、兔來(lái)源單克隆抗轉(zhuǎn)錄因子Hey1抗體(Cell Signaling Technology，美國(guó))。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組與模型建立 2015年2—11月于西京醫(yī)院心內(nèi)科小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將所有小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組8只與MI組40只，MI組小鼠按模型建立時(shí)間分為A組(模型建立3 d)10只、B組(模型建立2周)15只、C組(模型建立4周)15只。MI組小鼠采用異氟烷吸入法進(jìn)行麻醉，之后從小鼠左側(cè)第4肋間隙依次穿透胸膜、左側(cè)縱隔，暴露心臟，用6-0絲線在小鼠冠狀動(dòng)脈左前降支距主動(dòng)脈根部2～3 mm處打活結(jié)，后擠壓左側(cè)胸廓以減輕氣胸，并迅速縫合切口建立小鼠MI模型；對(duì)照組模型建立過(guò)程與MI組基本相同，但6-0絲線在小鼠冠狀動(dòng)脈左前降支穿線后不打結(jié)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察4組小鼠心功能〔左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)〕、心肌間質(zhì)纖維化程度、心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平、Notch1受體和轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA及蛋白表達(dá)情況。

1.3.1 心功能指標(biāo) 小鼠經(jīng)異氟烷吸入法麻醉后采用加拿大生產(chǎn)的Visual Sonics Vevo770高分辨率小動(dòng)物超聲系統(tǒng)進(jìn)行M型超聲檢測(cè)LVEF，連續(xù)檢測(cè)6個(gè)心動(dòng)周期取平均值。

1.3.2 心肌間質(zhì)纖維化程度 采用1.8%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠后迅速取出心臟，置于10%氯化鉀溶液中使心臟在舒張期停搏，采用4%多聚甲醛固定后送至第四軍醫(yī)大學(xué)病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行石蠟包埋、切片及馬松(Masson)三色染色，后采用NanoZoomer高分辨率數(shù)字切片掃描裝置進(jìn)行切片掃描，采用Image Pro-Plus 6.0軟件分析心肌間質(zhì)纖維化程度。

1.3.3 心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平 采用1.8%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠后迅速取出心臟，準(zhǔn)確稱取心肌組織重量，按一定比例加入磷酸鹽緩沖液(PBS)，冰水浴中手動(dòng)勻漿，離心后取上清液，按ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)，每次讀取3個(gè)數(shù)值，重復(fù)3次后取平均值。

1.3.4 Notch1受體和轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA及蛋白表達(dá) (1)采用實(shí)時(shí)熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)檢測(cè)Notch1受體及轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA的表達(dá)情況：取小鼠心肌組織mRNA并進(jìn)行定量，通過(guò)反轉(zhuǎn)錄試劑盒制成cDNA，按RT-PCR試劑盒步驟制備聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)體系，采用ABI 7500 PCI儀檢測(cè)Notch1受體及轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA相對(duì)表達(dá)量。(2)采用蛋白免疫印跡雜交法(Western blot)檢測(cè)Notch1受體及轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白表達(dá)情況：取小鼠心肌組織蛋白，采用二喹啉甲酸(BCA)法進(jìn)行蛋白定量，后將蛋白樣品上樣、電泳、轉(zhuǎn)膜、化學(xué)發(fā)光，條帶掃描后通過(guò)Image J軟件半定量分析蛋白條帶的灰度值，蛋白相對(duì)表達(dá)量以各蛋白條帶與對(duì)應(yīng)β-Actin條帶灰度比值計(jì)算，檢測(cè)Notch1受體及轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量。

2 結(jié)果

2.1 心功能 對(duì)照組小鼠LVEF為(67.7±1.5)%，A組小鼠LVEF為(60.7±1.8)%，B組小鼠LVEF為(44.3±1.8)%，C組小鼠LVEF為(35.0±1.7)%。4組小鼠LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=78.62，P<0.05)；B、C組小鼠LVEF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為13.86、19.41，P<0.05)。

2.2 心肌間質(zhì)纖維化程度A組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度為(12.0±1.2)%，B組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度為(40.0±1.2)%，C組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度為(47.3±1.8)%。A、B、C組小鼠心肌纖維化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=180.50，P<0.05)；B、C組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為20.18、25.46，P<0.05)。MI小鼠梗死區(qū)及梗死周圍組織出現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化，且隨著梗死時(shí)間延長(zhǎng)心肌間質(zhì)纖維化程度加重，見(jiàn)圖1。

注：a為對(duì)照組，b為A組，c為B組，d為C組

圖1 4組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度(馬松三色染色)

Figure1Degreeofmyocardialinterstitialfibrosisofthefourgroups

2.3 心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平 4組小鼠心肌Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C組小鼠心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.4Notch1受體mRNA、轉(zhuǎn)錄因子Hey1mRNA表達(dá)情況 4組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1mRNA相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1mRNA相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1mRNA相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

Table 1 Comparison cardiac collagen-Ⅰ and Ⅲ among the four groups

組別只數(shù)Ⅰ型膠原蛋白Ⅲ型膠原蛋白對(duì)照組8237±045236±024A組10279±026300±036B組15583±037a528±042aC組15754±032a668±031aF值40483502P值<00001<00001

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

Table 2 Comparison of relative expression quantity of Notch1 receptor mRNA and transcription factors Hey1 mRNA among the four groups

組別只數(shù)Notch1受體mRNA轉(zhuǎn)錄因子Hey1mRNA對(duì)照組810±0010±00A組1013±01a14±01aB組1507±01a05±01aC組1505±01a04±01aF值49008633P值<00001<00001

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.5 Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白表達(dá)情況 4組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3、圖2)。

Table3ComparisonofrelativeexpressionquantityofNotch1receptorproteinandtranscriptionfactorHey1proteinamongthefourgroups

組別只數(shù)Notch1受體轉(zhuǎn)錄因子Hey1對(duì)照組8046±005024±003A組10069±004a042±003aB組15032±003a015±002aC組15031±003a014±002aF值55335800P值<00001<00001

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

圖2 4組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白的電泳結(jié)果

Figure 2 Electrophoretic results of Notch1 receptor protein and transcription factor Hey1 protein of the four groups

3 討論

MI是指冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死。心力衰竭是MI的常見(jiàn)并發(fā)癥，其主要病理表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化。近年來(lái)，隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，心血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，MI的發(fā)病率升高，心肌間質(zhì)纖維化發(fā)生率隨之升高。

Notch信號(hào)通路是一個(gè)進(jìn)化保守的內(nèi)源性信號(hào)通路，可調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及組織再生，在心肌重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[11]。Notch1信號(hào)通路對(duì)心臟發(fā)育具有重要作用，但其在生理狀態(tài)下是失活的[12]，而一些病理因素(如MI、壓力超負(fù)荷)刺激會(huì)激活Notch1信號(hào)[13-14]。Notch1信號(hào)通路是心肌內(nèi)源性保護(hù)通路，但隨著損傷程度加重及梗死時(shí)間延長(zhǎng)其被代償?shù)窒M(jìn)而導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化程度加重。Notch受體與配體結(jié)合并激活后會(huì)降解蛋白，導(dǎo)致Notch活性形式釋放，通過(guò)與核轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄；Hey家族基因是Notch信號(hào)通路主要調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，而其在心血管發(fā)育中發(fā)揮著重要作用[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，B、C組小鼠LVEF低于對(duì)照組，心肌間質(zhì)纖維化程度及心?、裥湍z原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白水平高于對(duì)照組，提示隨著梗死時(shí)間延長(zhǎng)MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度加重。本研究結(jié)果顯示，A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1 mRNA相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組；A組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，B、C組小鼠Notch1受體、轉(zhuǎn)錄因子Hey1蛋白相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組。提示Notch1信號(hào)通路具有一定的心肌保護(hù)作用。研究表明，抑制Notch1信號(hào)通路會(huì)加重血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌病小鼠的心肌重構(gòu)和心肌肥厚，前降支結(jié)扎小鼠心肌內(nèi)注射Notch1過(guò)表達(dá)的腺病毒載體可減少心肌損傷及心肌重構(gòu)的發(fā)生[12-15]。研究表明，Notch1信號(hào)通路參與MI后心肌重構(gòu)，可上調(diào)Hey1 mRNA水平[11,15]。

綜上所述，Notch1信號(hào)通路參與MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化過(guò)程，Notch1信號(hào)通路受抑制會(huì)增加MI小鼠心肌間質(zhì)纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前Notch1信號(hào)通路的具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究探討。

作者貢獻(xiàn)：張東偉、余文軍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、資料收集整理、撰寫論文；李娜、康艷霞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；范延紅進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Role of Notch1 Pathway in Myocardial Interstitial Fibrosis of Myocardial Infarction Mice

ZHANG Dong-wei，YU Wen-jun，LI Na，KANG Yan-xia，F(xiàn)AN Yan-hong.

Department of Cardiovascular Medicine，Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032，China

FANYan-hong，DepartmentofCardiovascularMedicine，XijingHospitaloftheFourthMilitaryMedicalUniversity，Xi′an710032，China；E-mail：517382104@qq.com

Objective To investigate the role of Notch1 pathway in myocardial interstitial fibrosis of myocardial infarction mice.Methods From February to November in 2015，we carried out this experiment in the Small Animal Laboratory，Department of Cardiovascular Medicine，Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University.A total of 48 male C57BL/6 mice were selected，and they were divided into control group(n=8)，A group(n=10，modeling for 3 days)，B group(n=15，modeling for 2 weeks)and C group(n=15，modeling for 4 weeks)according to principle of randomization and modeling time.LVEF，degree of myocardial interstitial fibrosis，cardiac collagen-Ⅰ and Ⅲ，mRNA and protein expressions of Notch1 receptor and transcription factor Hey1 were compared among the four groups.Results LVEF of B group and C group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Degree of myocardial interstitial fibrosis of B group and C group was statistically significantly higher than that of A group(P<0.05).Cardiac collagen-Ⅰ and Ⅲ of B group and C group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).Relative expression quantity of Notch1 receptor mRNA and transcription factor Hey1 mRNA of A group was statistically significantly higher than that of control group，respectively； relative expression quantity of Notch1 receptor mRNA and transcription factor Hey1 mRNA of B group and C group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Relative expression quantity of Notch1 receptor protein and transcription factor Hey1 protein of A group was statistically significantly higher than that of control group，respectively； relative expression quantity of Notch1 receptor protein and transcription factor Hey1 protein of B group and C group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Notch1 pathway plays an important role in the myocardial interstitial fibrosis of myocardial infarction mice，inhibition of Notch1 pathway may increase the risk of myocardial interstitial fibrosis.

Myocardial infarction；Mice；Notch1 signal pathway；Models，animal

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370194)；北京力生心血管健康基金會(huì)領(lǐng)航基金優(yōu)秀課題(LHJJ20140771)

張東偉，康艷霞

710032陜西省西安市，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心臟內(nèi)科(張東偉，范延紅)；中國(guó)人民解放軍第517醫(yī)院內(nèi)科(余文軍)；山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院(李娜)；第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科(康艷霞)

范延紅，710032陜西省西安市，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心臟內(nèi)科；E-mail：517382104@qq.com

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.014

2016-08-04；

2016-10-31)