靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果研究

張 磊，陳漢明，張友華，蔣文芳

·藥物與臨床·

靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果研究

張 磊，陳漢明，張友華，蔣文芳

目的 觀察靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果。方法 選取柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科2009年5月—2015年10月收治的神經(jīng)外科術后并發(fā)顱內感染患者80例，按入組順序編號的奇偶數(shù)分為對照組和治療組，每組40例。兩組患者術后均給予對癥治療和美羅培南，對照組患者采用靜脈給藥，治療組患者在對照組基礎上腦室內注射美羅培南，待患者癥狀好轉后即可停藥。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療后3、5、7 d顱內壓及腦脊液生化指標〔包括白細胞計數(shù)(WBC)、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量〕、靜脈用藥時間、用藥總劑量、腦室外引流管留置時間、不良反應發(fā)生情況、臨床轉歸。結果 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。時間與方法在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上存在交互作用(P<0.05)；時間在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上主效應顯著(P<0.05)；方法在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上主效應顯著(P<0.05)；治療后3、5、7 d，治療組患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量低于對照組，腦脊液葡萄糖、氯化物含量高于對照組(P<0.05)。治療組患者靜脈用藥時間、腦室外引流管留置時間短于對照組，用藥總劑量少于對照組(P<0.05)。治療組患者不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。治療組患者臨床轉歸優(yōu)于對照組(P<0.05)。結論 靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果確切，可有效降低患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量，提高腦脊液葡萄糖、氯化物含量，縮短靜脈用藥時間，減少用藥劑量，改善患者預后，且安全性較高。

顱內感染；神經(jīng)外科手術；美羅培南；治療結果

張磊，陳漢明，張友華，等.靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：107-111.[www.syxnf.net]

ZHANG L，CHEN H M，ZHANG Y H，et al.Clinical effect of intravenous infusion combined with intraventricular injection of meropenem on intracranial infection after neurosurgery operation[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：107-111.

顱內感染是致病微生物侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的一種嚴重感染，也是神經(jīng)外科手術的嚴重并發(fā)癥之一[1]，其治療難度較大。據(jù)報道，神經(jīng)外科術后顱內感染發(fā)生率為1.23%～6.60%[2]，病死率為3.8%～30.0%[3]，且治療后患者可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[4-5]。目前，顱內感染的主要治療手段依然是靜脈給予抗生素，但通過血-腦脊液屏障的抗生素很難達到有效的殺菌濃度，因此治療顱內感染的抗生素推薦劑量較大[6]，導致藥物不良反應、耐藥菌及二重感染發(fā)生風險增加。本研究旨在觀察靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科手術后顱內感染的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 顱內感染診斷標準 (1)患者術后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫>38 ℃；(2)伴頭痛、嘔吐及意識障礙；(3)腦膜刺激征陽性；(4)外周血白細胞計數(shù)(WBC)>10×109/L；(5)腦脊液常規(guī)生化檢查示多核WBC>50%，蛋白>0.45 g/L，葡萄糖<2.5 mmol/L，氯化物<120 mmol/L；(6)腦脊液細菌培養(yǎng)陽性[7]。若滿足第6條即可確診為顱內感染；若腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，則需同時滿足前5條方可確診為顱內感染。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)無嚴重慢性器質性病變；(2)術后3～10 d出現(xiàn)發(fā)熱及不同程度的頭痛、嘔吐，體溫38.0～40.5 ℃，腦膜刺激征陽性；(3)實驗室檢查：外周血WBC>10×109/L，C反應蛋白>100 mg/L，降鈣素原(PCT)>1.0 μg/L；(4)顱內壓>200 mm H2O(1 mm H2O=0.098 kPa)，腦脊液外觀混濁或微混濁，WBC>200×109/L，葡萄糖0.5～1.5 mmol/L，蛋白>0.5 g/L；(5)藥敏試驗結果示對美羅培南敏感。排除標準：(1)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分為3分、血流動力學不穩(wěn)定患者；(2)合并晚期腦疝及嚴重心、肺、腎等臟器功能不全患者；(3)未留置腦室外引流管患者；(4)有美羅培南過敏史患者；(5)拒絕接受腦室內注射治療患者。

1.3 一般資料 選取柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科2009年5月—2015年10月收治的神經(jīng)外科術后并發(fā)顱內感染患者80例。其中腦脊液細菌培養(yǎng)陰性63例，陽性17例。按入組順序編號的奇偶數(shù)將所有患者分為對照組和治療組，每組40例。對照組中男22例，女18例；年齡21～75歲，平均年齡(48.8±14.4)歲；合并癥：高血壓腦出血16例，腦創(chuàng)傷16例，顱內腫瘤8例；平均GCS評分(6.1±1.2)分；平均急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分(20.4±2.6)分。治療組中男21例，女19例；年齡26～77歲，平均年齡(52.5±14.2)歲；合并癥：高血壓腦出血17例，腦創(chuàng)傷14例，顱內腫瘤9例；平均GCS評分(6.60±0.96)分；平均APACHEⅡ評分(18.9±3.2)分。兩組患者性別(χ2=0.050)、年齡(t=0.578)、合并癥(χ2=0.067)、GCS評分(t=1.028)、APACHE Ⅱ評分(t=1.149)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，且患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.4 方法 患者術后均轉入重癥醫(yī)學科監(jiān)護室，常規(guī)行脫水降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、促醒、穩(wěn)定血壓、控制血糖等對癥處理，確診顱內感染后均給予美羅培南(商品名：倍能，深圳市海濱制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20010250，規(guī)格：0.5 g/瓶)治療。對照組患者采用靜脈給藥，即美羅培南1.0 g加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中，經(jīng)輸液泵靜脈滴注，每間隔6 h或8 h給藥1次；治療組患者在對照組基礎上取美羅培南20 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml，經(jīng)腦室外引流管緩慢泵入并于1 h內完成，而后夾閉引流管2 h后開放，1～2次/d。

引流過程中密切觀察兩組患者的腦脊液性狀及引流量，引流量控制在200～300 ml/d，引流管留置時間不超過14 d，待患者體溫、外周血及腦脊液常規(guī)生化指標恢復正常，腦膜刺激征消失，復查顱腦CT無腦出血后即可拔除引流管并停藥，而后繼續(xù)在重癥監(jiān)護室觀察3～7 d。

1.5 觀察指標 (1)比較兩組患者臨床療效，治愈：治療后患者體溫恢復正常，腦膜刺激征陰性，外周血及腦脊液常規(guī)生化指標恢復至參考范圍，腦脊液細菌培養(yǎng)陰性；顯效：治療后患者病情好轉，但部分生化指標尚未恢復至參考范圍；好轉：治療后患者病情好轉，但至少有2項生化指標未恢復至參考范圍或改善不明顯；無效：治療后患者癥狀加重，感染未能得到控制，最終死于感染及嚴重并發(fā)癥[8-9]。(2)比較兩組患者治療前及治療后3、5、7 d顱內壓及腦脊液生化指標(包括WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量)。(3)記錄兩組患者靜脈用藥時間、用藥總劑量、腦室外引流管留置時間。(4)比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。(5)隨訪3個月后，比較兩組患者的臨床轉歸，良好：治療后患者恢復正常生活，但有輕度殘疾；中度殘疾：治療后患者出現(xiàn)殘疾但可獨立生活，并可在外界保護下工作；重度殘疾：治療后患者清醒、殘疾，日常生活需要照料；植物狀態(tài)：治療后患者僅有最小反應，如眼睛可隨著睡眠/清醒周期睜開；死亡[10-11]。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=340.000，P<0.05，見表1)。

2.2 顱內壓及腦脊液生化指標 時間與方法在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上存在交互作用(P<0.05)；時間在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上主效應顯著(P<0.05)；方法在顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量上主效應顯著(P<0.05)；治療后3、5、7d，治療組患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量低于對照組，腦脊液葡萄糖、氯化物含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 治療情況 治療組患者靜脈用藥時間、腦室外引流管留置時間短于對照組，用藥總劑量少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

表3 兩組患者治療情況比較±s)

2.4 不良反應 治療期間，對照組患者出現(xiàn)腹瀉5例，皮疹2例，血小板計數(shù)減少1例，不良反應發(fā)生率為20.0%；治療組患者出現(xiàn)輕度腹瀉2例，不良反應發(fā)生率為5.0%。治療組患者不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.114，P<0.05)。兩組患者出現(xiàn)的不良反應經(jīng)對癥處理后緩解，且未發(fā)生二次感染。

2.5 臨床轉歸 治療組患者臨床轉歸優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=470.000，P<0.05，見表4)。

表4 兩組患者臨床轉歸比較〔n(%)〕

表2 兩組患者治療前后顱內壓及腦脊液生化指標比較±s)

注：WBC=白細胞計數(shù);與對照組比較，aP<0.05

3 討論

顱內感染是神經(jīng)外科術后嚴重并發(fā)癥之一，常出現(xiàn)于術后3～7 d，可影響患者預后[12]，考慮其與神經(jīng)外科手術難度大、步驟復雜、時間長、創(chuàng)傷大、患者抵抗力低下、腦脊液漏、二次手術等多種因素有關[13-14]。顱內感染的致病微生物多為葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃西菌及厭氧菌等，其中約70%的致病菌為金黃色葡萄球菌。臨床常采用抗生素靜脈滴注治療顱內感染，但藥物不易透過血-腦脊液屏障，故較難達到有效的殺菌濃度。有報道顯示，藥物濃度在腦脊液中需達到致病菌最小抑菌濃度的50～100倍才可有效治療腦室炎，故抗生素作用受到限制[15-16]。腦脊液中含有豐富的營養(yǎng)物質，可導致致病菌大量繁殖，加之不易受抗生素抑制，因此顱內感染發(fā)病急、進展迅速、不易控制[17]；此外，顱內感染的致病菌可對大多數(shù)抗生素產(chǎn)生耐藥，增加了治療難度[18]。因此，即使在治療顱內感染時靜脈滴注較大劑量的抗生素，但效果仍不甚理想。

美國感染性疾病學會(IDSA)制定的“2004年腦膜炎診治指南”中推薦美羅培南為治療術后顱內感染的重要藥物[19]。美羅培南是第二代人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，可通過抑制細菌細胞壁合成而產(chǎn)生抗菌作用，對抑制大多數(shù)需氧革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌均有效，尤其對多重耐藥的需氧革蘭陰性菌療效明顯，且美羅培南靜脈給藥能夠透過血-腦脊液屏障。NICASIO等[20]研究表明，美羅培南透過血-腦脊液屏障的比例為6.4%。美羅培南屬于時間依賴性抗生素，因此盡可能延長美羅培南的輸注時間可達到有效、穩(wěn)定的藥物濃度[21-22]。

目前，美羅培南治療成年人顱內感染的推薦劑量為6 g/d，已超過治療普通感染的劑量，會在一定程度上增加藥物不良反應、細菌耐藥、二重感染的發(fā)生率及患者的經(jīng)濟負擔。而腦室內注射無需透過血-腦脊液屏障，可直接快速地在腦脊液中達到有效的藥物濃度，再配合靜脈給藥，可保持腦脊液藥物濃度相對穩(wěn)定，且作用持久，在減少用藥劑量的同時還可減少不良反應的發(fā)生，縮短療程，提高療效。此外，留置腦室外引流管可持續(xù)引流炎性腦脊液，減少細菌殘留和繁殖，避免引發(fā)腦梗死，同時便于動態(tài)監(jiān)測顱內壓，觀察腦脊液性狀，并及時留取腦脊液行常規(guī)生化檢查及病原學檢查。

本研究結果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組；治療后3、5、7 d治療組患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量低于對照組，腦脊液葡萄糖、氯化物含量高于對照組；治療組患者靜脈用藥時間及引流管留置時間短于對照組，用藥總劑量少于對照組，不良反應發(fā)生率低于對照組，臨床轉歸優(yōu)于對照組，提示靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果確切，可有效降低患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量，提高腦脊液葡萄糖、氯化物含量，縮短用藥時間，減少用藥劑量，改善患者預后，且安全性較高。

筆者總結治療經(jīng)驗如下：(1)針對神經(jīng)外科術后并發(fā)顱內感染患者可首選美羅培南治療，若留置腦室外引流管，可采取靜脈輸注和腦室內注射結合的方法給藥，靜脈用藥劑量為1.0 g，每隔6 h或8 h用藥1次，腦室內注射劑量為20 mg/次，1～2次/d；(2)延長靜脈給藥時間；(3)保持腦室外引流管通暢，控制引流速度和引流量，以10 ml/h、200～300 ml/d為宜；(4)每日觀察腦脊液性狀并行常規(guī)生化檢查，及時評估治療效果；(5)如感染好轉，顱腦CT檢查未見腦出血，應及時拔除腦室外引流管，導管留置時間不宜超過14 d；若感染未得到控制，需考慮致病菌是否為對美羅培南不敏感的病原菌，如為對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，需及時更換抗生素，建議采用萬古霉素治療。

綜上所述，靜脈輸注聯(lián)合腦室內注射美羅培南治療神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床效果確切，可有效降低患者顱內壓及腦脊液WBC、蛋白含量，提高腦脊液葡萄糖、氯化物含量，縮短用藥時間，減少用藥劑量，改善患者預后，且安全性較高。但目前國內外關于腦室內注射美羅培南治療顱內感染的研究報道較少，尚缺乏大樣本量、多中心的對照研究，故仍處于探索階段，需進一步研究以獲得更多的臨床依據(jù)。

[1]崔向麗，林松，隋大立，等.神經(jīng)外科術后顱內感染的診療進展[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014，30(3)：312-314.

[2]KORINEK A M，BAUGNON T，GOLMARD J L，et al.Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy：role of antibiotic prophylaxis[J].Neurosurgery，2008，62(Suppl 2)：532-539.

[3]趙新亮，申長虹，甄自剛，等.神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2006，16(3)：277-280.

[4]趙繼宗.神經(jīng)外科手術精要與并發(fā)癥[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004：27-36.

[5]楊曉蘇，譚塔林.醫(yī)院中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[J].國外醫(yī)學(神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊)，1999，26(1)：43-46.

[6]TUNKEL A R，HARTMAN B J，KAPLAN S L，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2004，39(9)：1267-1284.

[7]FARHAT H I，ELHAMMADY M S，LEVI A D，et al.Cervical subarachnoid catheter placement for continuous cerebrospinal fluid drainage：a safe and efficacious alternative to the classic lumbar cistern drain[J].Neurosurgery，2011，68(1 Suppl Operative)：52-56.

[8]宋琦，王永和，曹培成，等.神經(jīng)外科術后顱內感染的臨床分析[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2012，17(3)：181-183.

[9]葉志其，劉慧，楊建雄，等.腰蛛網(wǎng)膜下腔持續(xù)引流治療術后顱內感染的研究[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2006，11(5)：204-205.

[10]張峻峰，石源.早期氣管插管聯(lián)合機械通氣用于急性重型顱腦外傷搶救中的效果觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2010，19(31)：3372-3373.

[11]張秋生，張猛，林恒州，等.腦組織氧分壓腦灌注壓及顱內壓對重型顱腦創(chuàng)傷患者預后的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(11)：33-35.

[12]劉旭，穆錦江，陳亞民，等.86例神經(jīng)外科術后顱內感染分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2004，14(6)：635.

[13]孫輝，馬駿.鞘內注射阿米卡星及地塞米松治療開顱術后顱內感染21例[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2003，28(3)：241-242.

[14]閆雅鳳，唐晟，劉宗瓊，等.重癥顱腦損傷患者腦室引流術后亞低溫治療醫(yī)院感染的調查[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2005，15(6)：634-636.

[15]張曉東，張賽，只達石，等.持續(xù)顱內壓監(jiān)測下腦室灌洗治療化膿性腦室炎的體會[J].中國綜合臨床，2004，20(9)：814-815.

[16]梁朝峰，李文勝，何海勇，等.萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌所致顱內感染的療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2007，27(8)：1108-1110.

[17]朱青峰，禹書寶，王國芳，等.持續(xù)腰大池引流治療顱腦手術后切口局部膨出致腦脊液漏的體會[J].中國綜合臨床，2013，29(6)：655-656.

[18]方軍康，蔣永進，杜朝亮，等.腦外傷術后顱內感染腦脊液致病菌和耐藥狀況研究[J].中華創(chuàng)傷雜志，2009，25(5)：412-414.

[19]TUNKEL A R，HARTMAN B J，KAPLAN S L，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2004，39(9)：1267-1284.

[20]NICASIO A M，QUINTILIANI R J R，DERYKE C A，et al.Treatment of Serratiamarcescens meningitis with prolonged infusion of meropenem[J].Ann Pharmacother，2007，41(6)：1077-1081.

[21]呂揚，閆昭，王東浩，等.哌拉西林/他唑巴坦延長輸注時間的優(yōu)化給藥方案與傳統(tǒng)給藥方式用于治療醫(yī)院獲得性肺炎的研究[J].中華危重病急救醫(yī)學，2013，25(8)：479-483.

[22]SAMTANI M N，F(xiàn)LAMM R，KANIGA K，et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic-model-guided doripenem dosing in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，54(6)：2360-2364.

(本文編輯：李越娜)

Clinical Effect of Intravenous Infusion Combined with Intraventricular Injection of Meropenem on Intracranial Infection after Neurosurgery Operation

ZHANG Lei，CHEN Han-ming，ZHANG You-hua，JIANG Wen-fang.

Department of Intensive Medicine，the People′s Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545006，China

ZHANGLei，DepartmentofIntensiveMedicine，thePeople'sHospitalofLiuzhou，Liuzhou545006，China；E-mail：16981335@qq.com

Objective To observe the clinical effect of intravenous infusion combined with intraventricular injection of meropenem on intracranial infection after neurosurgery operation.Methods From May 2009 to October 2015，a total of 80 postoperative patients with intraventricular injection who received neurosurgery operation were selected in the Department of Intensive Medicine，the People′s Hospital of Liuzhou，and they were divided into control group and treatment group according to odd number or even number of entering sequence，each of 40 cases.Patients of the two groups received symptomatic treatment after neurosurgery operation，meanwhile patients of control group received intravenous infusion of meropenem，while patients of treatment group received intravenous infusion combined with intraventricular injection of meropenem until to the clinical symptoms relived.Clinical effect， intracranial pressure and biochemical index of cerebrospinal fluid(including WBC，protein content，glucose content and chloride content)before treatment，after 3 days，5 days and 7 days of treatment，duration of intravenous medication，total medication dosage，indwelling time of external ventricular drainage tube，incidence of adverse reactions and clinical outcome were compared between the two groups.Results The clinical effect of treatment group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).There was interaction between time and method in intracranial pressure，cerebrospinal fluid WBC，protein content，glucose content and chloride content(P<0.05)；the main effects of time and method were significant in intracranial pressure，cerebrospinal fluid WBC，protein content，glucose content and chloride content(P<0.05)；after 3 days，5 days and 7 days of treatment，intracranial pressure and cerebrospinal fluid WBC and protein content of treatment group were statistically significantly lower than those of control group，while cerebrospinal fluid glucose content and chloride content of treatment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).Duration of intravenous medication and indwelling time of external ventricular drainage tube of treatment group were statistically significantly shorter than those of control group，total medication dosage of treatment group was statistically significantly less than that of control group(P<0.05).The incidence of aduerse reactions treatment group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).The clinical outcome of treatment group was statistically significantly better than that of control gruop(P<0.05).Conclusion Intravenous infusion combined with intraventricular injection of meropenem has certain clinical effect in treating intracranial infection after neurosurgery operation，can effectively reduce the intracranial pressure，cerebrospinal fluid WBC and protein content，increase the cerebrospinal fluid glucose content and chloride content，shorten the duration of intravenous medication，reduce the total medication dosage，improve the patients′ prognosis，and is relatively safe.

Intracranial infection；Neurosurgical procedures；Meropenem；Treatment outcome

545006廣西柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科

張磊，545006廣西柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科；E-mail：16981335@qq.com

R 63

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.029

2016-08-06；

2016-11-06)