PR治療慢性丙型肝炎患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的影響因素分析

張弘，李菲，衡明莉，盧誠震，孫云紅，王泓午，曹武奎△

PR治療慢性丙型肝炎患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的影響因素分析

張弘1,2,3，李菲2,3，衡明莉1，盧誠震2,3，孫云紅2,3，王泓午1，曹武奎2,3△

目的 探討使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）治療的慢性丙型肝炎（丙肝）患者出現(xiàn)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的影響因素。方法選取接受PR治療的慢性丙肝患者175例，測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），用營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS 2002）來進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，并分為有風(fēng)險(xiǎn)組（140例）和無風(fēng)險(xiǎn)組（35例）。結(jié)果2組間年齡、HCV基因型、臨床類型、治療時(shí)間及干擾素或利巴韋林是否減量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示：高齡（OR值16.068，β值2.777）、干擾素減量（OR值3.096，β值1.130）、利巴韋林減量（OR值3.382，β值1.219）以及進(jìn)展至肝硬化的慢性丙肝（OR值5.092，β值1.628）為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素；而HCV基因型為非1b型者（OR值0.384，β值-0.957）為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素。結(jié)論接受PR治療的慢性丙肝患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率高。高齡、對PR不耐受、慢性丙肝進(jìn)展為肝硬化的患者為發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而非1b型HCV感染者不易發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

肝炎，丙型，慢性；干擾素α-2a；聚乙烯二醇類；利巴韋林；Logistic模型；營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)

2014年天津市居民丙型肝炎（丙肝）患病率為24.10/10萬（132/547 782），患病人數(shù)約2 400例［1］。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）治療是我國現(xiàn)階段丙型肝炎病毒（HCV）感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型的HCV現(xiàn)癥感染，同時(shí)無治療禁忌證的患者［2］。國家十一五重大傳染病專項(xiàng)中丙肝的臨床研究結(jié)果表明，對于HCV感染者采用PR治療出現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）者，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為90.0%［3］。盡管我國HCV感染者PR治療效果令人滿意，但PR治療過程中出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如血細(xì)胞減少、乏力、厭食、抑郁等，引起學(xué)者關(guān)注［4-6］。對于慢性丙肝患者接受PR治療后營養(yǎng)狀況的臨床研究國內(nèi)外報(bào)道不多，且研究例數(shù)較少或隨訪時(shí)間較短［7-11］。本研究旨在對接受PR治療的慢性丙肝患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，為實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)提供依據(jù)，提高接受PR治療的慢性丙肝患者的依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年7月1日—30日于天津市第二人民醫(yī)院丙肝一日病房接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的慢性丙肝患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）HCV-RNA持續(xù)陽性及HCV-RNA≥1×103IU/mL持續(xù)超過半年。（2）接受PR連續(xù)治療至少4周以上且接受調(diào)查時(shí)仍繼續(xù)抗病毒治療的患者。（3）患者知情同意。（4）可測得準(zhǔn)確身高、體質(zhì)量等人體學(xué)測量指標(biāo)及在指定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行血清學(xué)檢查。（5）神志清楚，自主配合完成調(diào)查問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲或放射檢查發(fā)現(xiàn)確診為肝癌；肝臟可疑占位性病變同時(shí)甲胎蛋白（AFP）＞100 μg/L；AFP＞200μg/L。（2）近3個(gè)月有失代償期肝病情況，Child-Pugh評級B或C級。（3）合并其他原因引起的肝病，包括肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson氏?。┘把〉?。（4）重疊人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒（HBV）感染。（5）有干擾素應(yīng)用禁忌證，如精神疾病史（尤其是抑郁癥、抑郁傾向、癲癇與癔病等）；嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾?。馨土?、再生障礙性貧血、血友病等）；嚴(yán)重的腎臟疾?。阅I病、腎功能不全等）；未控制的消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病和糖尿病等內(nèi)分泌疾病；嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾?。ǚ尾扛腥?、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病等）；心血管系統(tǒng)疾?。ㄎ纯刂频母哐獕号c冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、紐約心功能分級Ⅲ級及以上，治療前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死或行冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)）。（6）孕婦或哺乳期婦女。（7）拒絕接受營養(yǎng)狀況調(diào)查及人體學(xué)測量者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者175例，男80例，女95例，年齡24～73歲，平均（49.98±12.86）歲?；€HCV-RNA（5.53±1.07）IU/mL，HCV基因型1b、2a、3a、其他，分別為137、29、5、4例，白細(xì)胞介素（IL）-28B基因型CC/TT型166例、CC/GT型9例，抗病毒治療時(shí)間為（22.34±15.96）周，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（24.45±3.64）kg/m2。符合我國2005年慢性丙肝防治指南［10］診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法采用連續(xù)定點(diǎn)抽樣調(diào)查方法，進(jìn)行人體學(xué)測量，血常規(guī)、白蛋白及總膽固醇等生化指標(biāo)檢查。完成營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS 2002）。制定慢性丙肝患者臨床資料調(diào)查登記表，詳細(xì)登記所有患者一般人口學(xué)資料、診斷、基線HCV-RNA水平、HCV基因型等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 人體指標(biāo)對進(jìn)行人體測量的醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一培訓(xùn)，熟練使用測量儀器，為患者測量身高、體質(zhì)量。研究所用測量人體電子稱儀器由河南盛苑實(shí)業(yè)生產(chǎn)。計(jì)算BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 營養(yǎng)評估指標(biāo)NRS 2002評定，分為初次營養(yǎng)評定和最終營養(yǎng)評定。初次營養(yǎng)評定由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士采用統(tǒng)一問卷進(jìn)行，主要以判定“是/否”的形式對BMI、體質(zhì)量增長情況、攝食量及所患疾病情況調(diào)查；最終營養(yǎng)評定由1位有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生采用評分制從患者的疾病診斷及營養(yǎng)狀態(tài)兩方面進(jìn)行計(jì)分，其中年齡≥70歲時(shí)總分中加1分，以校正老年人營養(yǎng)不足，年齡校正后的總分≥3分為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。以BMI＜18.5 kg/m2判定為營養(yǎng)不良［11］。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查HCV-RNA檢測采用熒光PCR法，試劑為COBAS Quantitative Test,v2.0。HCV基因型檢測采用核酸測序法，試劑購自上?？迫A生物工程股份有限公司。將患者血清標(biāo)本，使用HCV核酸定量檢測試劑提取HCV-RNA，熒光PCR法定量檢測HCV-RNA載量；同時(shí)使用RNA提取試劑提取HCV-RNA，反轉(zhuǎn)錄PCR法擴(kuò)增HCV Core／E1區(qū)基因片段，對擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行測序，然后使用NCBI基因分型工具確定基因亞型。IL-28B檢測采用基因測序法，試劑購自珠海賽樂奇生物公司。采用Sanger基因測序法檢測HCV感染者IL-28B SNP rs12979860、rs8099917位點(diǎn)的基因型和等位基因。

1.5 患者治療用藥聚乙二醇干擾素α-2a（劑型分別為180 μg和135μg，上海羅氏公司），皮下注射，每周1次。利巴韋林分散片（劑型100 mg/片，國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司），口服，15 mg（/kg·d），每日2～3次。

1.6 抗病毒治療療效判定早期快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：抗病毒治療4周HCV-RNA低于檢測水平；EVR：抗病毒治療12周HCV-RNA低于檢測水平；延遲應(yīng)答（DR）：抗病毒治療12周HCV-RNA定量水平較基線下降2個(gè)數(shù)量級，但仍可檢出；無應(yīng)答（NR）：抗病毒治療12周HCV-RNA較基線水平無下降或下降小于2個(gè)數(shù)量級。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素分析采用Logistic多重回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組間基線資料比較175例中，有風(fēng)險(xiǎn)組140例，無風(fēng)險(xiǎn)組35例。2組性別、BMI、是否初治、HCV-RNA水平和應(yīng)答情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡、HCV基因型、臨床類型、治療時(shí)間及干擾素或利巴韋林是否減量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1 The nutritional risk factors for patients with chronic hepatitis C and treated with PR表1 接受PR治療的慢性丙肝患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的影響因素

2.2 影響營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的回歸分析以營養(yǎng)狀況（營養(yǎng)不良=1，營養(yǎng)良好=0）為因變量，以單因素中Logistic回歸分析中P＜0.05的自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，自變量包括年齡（＜60歲=1，≥60歲=2）、HCV基因型（HCV1b型=1，非1b型=2）、干擾素（未減量=1，減量=2）；利巴韋林（未減量=1，減量=2）、治療時(shí)間（＜24周=1；≥24周=2）、是否初治（初治=1，復(fù)治=2）及臨床類型（肝炎=1，肝硬化=2）為自變量，結(jié)果顯示，高齡、治療過程中藥物減量以及進(jìn)展至肝硬化的慢性丙肝是營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，而HCV基因型為非1b型為慢性丙肝患者發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素，見表2。

Tab.2 The multiple regression analysis of nutritional risk in patients with chronic hepatitis C and treated with PR表2 接受PR治療的慢性丙肝患者養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)Logistic多元回歸分析

3 討論

我國丙肝防治指南建議一旦確診為慢性丙肝且血液中檢測到HCV-RNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療［12］。由于直接抗病毒藥物（direct antiviral agents，DAAs）在我國尚處于臨床試驗(yàn)階段，尚未推廣使用，因而PR治療是我國慢性丙肝的主要治療方案。國外研究顯示，在應(yīng)用PR治療過程中部分患者出現(xiàn)不同程度厭食、進(jìn)食量減少、消瘦等情況，發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)增加，部分患者可能因此而中斷治療或減低用藥劑量，從而影響抗病毒療效［6-9］。

中華醫(yī)學(xué)會診療指南中推薦應(yīng)用NRS 2002對肝病等患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的目的是檢測患者是否存在營養(yǎng)不良及發(fā)展為營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，按疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級反映營養(yǎng)需求的增加［13］。

本研究顯示慢性丙肝患者HCV基因型以1b型為主（137/175），IL-28B基因型以rs12979860CC為主（166/175），與國內(nèi)研究報(bào)道相似［14］。丙肝后肝硬化患者對PR治療耐受性差，因而接受PR治療的肝硬化患者人數(shù)少于慢性丙肝。此外由于肝硬化由慢性肝炎進(jìn)展而來，因而肝硬化患者年齡較大。

臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)較高［15-17］。此外，由于肝硬化患者纖維化程度重，通常需要延長療程或足劑量治療，因而更增加了接受PR治療肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。HCV感染多呈隱性進(jìn)展。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。此外，有研究顯示年齡超過60歲的患者對PR治療耐受性差且應(yīng)答不佳［19］。本研究顯示高齡是發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?；颊呓邮躊R治療過程中，因出現(xiàn)顯著不適反應(yīng)（如血細(xì)胞明顯減少）而將抗病毒藥物減量，通?！氨黄取睖p量的患者為臨床不良反應(yīng)重者，因而抗病毒藥物減量的患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率更高［20］。不同HCV基因型感染者PR治療劑量與療程不同，應(yīng)答指導(dǎo)治療的調(diào)整策略也不一樣［21-22］，其中非1b型感染者較1b型治療劑量大，且治療時(shí)間長，因而非1b型為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)性因素。

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（2016-02-24收稿 2016-09-26修回）

（本文編輯 魏杰）

The influence factor analysis of nutritional risk in treatment of pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C

ZHANG Hong1,2,3,LI Fei2,3,HENG Mingli1,LU Chengzhen2,3,SUN Yunhong2,3,WANG Hongwu1,CAO Wukui2,3△
1 Department of Epidemiology，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China; 2 Tianjin Secondary People’s Hospital;3 Tianjin Liver Disease Research Institute△

ObjectiveTo explore the nutritional risk factors in patients with chronic hepatitis C(CHC),who have been accepted pegylated interferon(IFN)and ribavirin(RVB)therapy(PR).MethodsA total of 175 CHC patients treated with PR were included in this study.Data of heights,body weights,and calculated body mass index(BMI)were recorded in patients.At the same time,patients were evaluated nutritional risk with Nutritional Risk Screen 2002(NRS 2002),anddivided into risk group(n=35)and non-risk group(n=140).ResultsThere were significant differences in age,HCV genotype(1b type and not 1b),clinical type(CHC/cirrhosis),the length of treatment time and the tolerance degree for PR therapy between two groups(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that age(OR=16.068,β=2.777),IFN dosage (OR=3.096,β=1.130),RVB dosage(OR=3.382,β=1.219)and clinical type(OR=5.092,β=1.628)were nutritional risk factors.The HCV genotype(OR=0.384;β=-0.957)was protective factors for nutritional risk.ConclusionThere is higher occurrence rate of nutritional risk for CHC patients accepted PR therapy.The dependant nutritional risk factors are advanced age,intolerance for PR therapy and cirrhosis associated CHC.HCV without genotypes 1b is not a nutritional risk factor.

hepatitis C,chronic;interferon alfa-2a;polyethylene glycols;ribavirin;Logistic models;nutritional risk

R512.6+3

A

10.11958/20160073

國家科技重大專項(xiàng)課題（2012ZX10005004-003）

1天津中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生教研室（郵編300193）；2天津市第二人民醫(yī)院；3天津肝病研究所

張弘（1972），女，博士在讀，主要從事急慢性肝病臨床研究

△通訊作者E-mail：tjcaowk@sina.com