曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌患者的療效觀察

李新，孫光斌

(1天津市北辰醫(yī)院，天津300400；2天津市第五中心醫(yī)院)

曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌患者的療效觀察

李新1，孫光斌2

(1天津市北辰醫(yī)院，天津300400；2天津市第五中心醫(yī)院)

目的 觀察曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2(HER2)陽性晚期胃癌患者的臨床效果。方法 選取晚期胃癌患者90例，其中HER2陽性30例(觀察組)、陰性60例(對照組)。觀察組給予曲妥珠單抗+FOLFIRI方案治療，對照組給予單純FOLFIRI方案治療，兩組均治療2個療程。療程結(jié)束2周時評價治療效果，計(jì)算總有效率及疾病控制率；治療前及療程結(jié)束2周時分別采用KPS生活質(zhì)量手冊評價生存質(zhì)量；統(tǒng)計(jì)治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況；治療前及療程結(jié)束后2周時檢測血清末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、AST、ALT、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。結(jié)果 觀察組總有效率為60.0%、疾病控制率為83.3%，均高于對照組的40.0%、60.0%(P均<0.05)。觀察組治療后生活質(zhì)量改善率為53.3%，高于對照組的40.0%(P<0.05)。治療期間兩組均出現(xiàn)食欲減退、惡心、腹脹、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)，組間比較P均>0.05；兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平均無明顯變化，組間比較P均>0.05。結(jié)論 曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者安全、有效。

胃癌；曲妥珠單抗；人表皮生長因子受體2

胃癌患者早期缺乏特異性臨床癥狀，部分患者確診時已處于中晚期，喪失手術(shù)治療時機(jī)，化療是中晚期胃癌的主要治療方法[1,2]。人表皮生長因子受體2(HER2)通常只在胎兒時期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織中低水平表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，30%以上的人類腫瘤組織存在HER2過度表達(dá)，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等[3,4]，并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。曲妥珠單抗是針對HER2的生物靶向化療藥物，最早被應(yīng)用于乳腺癌的生物靶向治療，效果較好[5,6]；但其對胃癌的靶向治療效果報(bào)道較少。本研究觀察曲妥珠單抗對晚期HER2陽性胃癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月～2015年6月天津市北辰醫(yī)院收治的胃癌患者90例，均經(jīng)組織病理檢查確診，臨床分期均為Ⅲ期。其中男37例、女23例，年齡42～68(53.5±8.4)歲，體質(zhì)量45～67(51±2.4)kg，肝轉(zhuǎn)移22例、肺轉(zhuǎn)移12例、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移10例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①激素替代治療超過1個月；②治療依從性差；③合并糖尿病、高血壓、心臟病、腦血管病、慢性腎臟病、慢性肝??；④KPS生活質(zhì)量評分<60分。研究對象入院時均完善血常規(guī)、心電圖、生化、心臟彩超等常規(guī)檢查，均無化療禁忌證?；颊呷朐汉缶?jīng)胃鏡取腫瘤組織，采用免疫組化SP法檢測HER2，HER2陽性判定參照Hofmann標(biāo)準(zhǔn)[7]。其中HER2陽性30例(觀察組)，陰性60例(對照組)，兩組性別、年齡均具有可比性。

1.2 治療方案 觀察組給予曲妥珠單抗+FOLFIRI方案(伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)治療，對照組僅給予FOLFIRI方案治療。兩組均予FOLFIRI方案化療：伊立替康160 mg/m2，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜滴2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶先給予400 mg/m2靜滴2 h，后續(xù)600 mg/m2持續(xù)微量泵泵入，第1、2天；每2周重復(fù)上述治療1次，2次為1個療程。在此基礎(chǔ)上觀察組應(yīng)用曲妥珠單抗，首劑量為8 mg/kg，靜滴90 min，第1周；此后每21天靜滴6 mg/kg(維持量)。兩組均治療2個療程。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①臨床療效：兩組療程結(jié)束2周時采用WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評價治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失>1個月；部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%持續(xù)28天；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<50%或增大<25%，且無新的病灶出現(xiàn)，持續(xù)>28天；進(jìn)展(PD)：病灶增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶。CR、PR均記為有效，計(jì)算總有效率；CR、PR、SD均記為疾病控制，計(jì)算疾病控制率。②生活質(zhì)量：治療前及療程結(jié)束2周時分別采用KPS生活質(zhì)量手冊評價生存質(zhì)量。改善：治療后KPS評分較治療前提高>10分；穩(wěn)定：治療后KPS評分較治療前提高≤10分；下降：治療后KPS評分較治療前下降。③不良反應(yīng)：觀察治療期間兩組不良反應(yīng)[消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹及食欲不振等)，血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等)]發(fā)生情況。④安全性指標(biāo)：治療前及療程結(jié)束后2周時分別抽取靜脈血，提取血清，采用ELISA法檢測血清末端腦鈉肽原(NT-proBNP)，全自動生化儀檢測AST、ALT、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組CR6例、PR12例、SD7例、PD5例，總有效率為60.0%，疾病控制率為83.3%；對照組CR6例、PR18例、SD12例、PD24例，總有效率為40.0%，疾病控制率為60.0%；兩組總有效率、疾病控制率比較P均<0.05。

2.2 兩組生活質(zhì)量比較 觀察組治療后生活質(zhì)量改善16例、穩(wěn)定9例、下降7例，對照組分別為24、22、14例，觀察組生活質(zhì)量改善率高于對照組(53.3% vs 40.0%，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后KPS評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均出現(xiàn)食欲減退、惡心腹脹、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)，均給予常規(guī)對癥治療后緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較P均>0.05。

2.4 兩組安全性指標(biāo)比較 兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平均無明顯變化，組間比較P均>0.05。見表2。

3 討論

HER2是表皮生長因子受體家族成員之一，由922個腺嘌呤、1 382個胞嘧啶、1 346個鳥嘌呤和880個胸腺嘧啶組成，人類該基因定位于染色體17q21，屬于原癌基因。HER2具有酪氨酸蛋白激酶活性，可與其特異性受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、分化、增殖。研究發(fā)現(xiàn)，HER2過表達(dá)參與乳腺癌、食管癌等的發(fā)生、發(fā)展，作用機(jī)制主要為抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管新生等[8,9]。HER2在胃癌組織表達(dá)增加，與患者預(yù)后相關(guān)，HER2陽性胃癌患者預(yù)后較HER2陰性患者差。曲妥珠單抗是一種從組DNA衍生的人源化單克隆抗體，屬于IgG抗體，選擇性作用于HER2陽性細(xì)胞的細(xì)胞外部分，抑制HER2活性，進(jìn)而抑制HER2的促進(jìn)腫瘤生長、發(fā)育的生物功能[10,11]。曲妥珠單抗作為生物靶向治療藥物最早應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的治療，臨床緩解率可達(dá)50%[12,13]。但是，曲妥珠單抗治療晚期胃癌的相關(guān)報(bào)道較少。

表2 兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平

本研究兩組均為晚期(Ⅲ期)胃癌患者，觀察組治療總有效率和疾病控制率均明顯高于對照組，提示曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者治療效果好。晚期癌癥患者生活質(zhì)量明顯下降，提高生活質(zhì)量是主要治療方向。KPS評分是臨床常用的評價生活質(zhì)量的方法[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后KPS評分明顯高于對照組，生活質(zhì)量改善患者的比例明顯大于對照組，提示曲妥珠單抗可改善HER2陽性的晚期胃癌患者生活質(zhì)量?；熕幬镌谥委熌[瘤的同時會導(dǎo)致明顯的毒副作用，以消化道癥狀和血液系統(tǒng)毒性最為顯著，如惡性、嘔吐、腹脹及白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少等[15]。本研究觀察組、對照組在化療過程中均出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，但患者均能耐受，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示曲妥珠單抗并未增加化療藥物的毒副作用。有臨床研究報(bào)道，曲妥珠單抗有一定的心臟毒性，曲妥珠單抗使用過程中可能導(dǎo)致心力衰竭，約5%的患者可出現(xiàn)中重度心功能不全[16]。本研究兩組均排除心功能衰竭及合并其他慢性臟器功能障礙者，并于治療前后分別檢測反映心功能的指標(biāo)NT-proBNP，反映肝功能的指標(biāo)ALT、AST，反映腎功能的指標(biāo)Cr、BUN，結(jié)果顯示兩組治療前后上述指標(biāo)均無明顯變化，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示曲妥珠單抗未增加心、肝、腎功能損傷。

綜上所述，曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者安全、有效；但是，曲妥珠單抗價格昂貴，目前尚不能廣泛應(yīng)用于晚期胃癌患者；此外，曲妥珠單抗對晚期胃癌患者預(yù)后的影響及其不良反應(yīng)有待進(jìn)一步增加樣本量、長期隨訪觀察。

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孫光斌(E-mail: zihong36@163.com)

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R735.2

B

1002-266X(2016)44-0067-03

2016-06-22)