血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤轉化為彌漫大B細胞性淋巴瘤1例報道并文獻復習

林峰洋，吳立雪，賈永前△

(四川大學華西醫(yī)院：1.血液內(nèi)科/血液病研究室；2.病理科，成都 610041)

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤轉化為彌漫大B細胞性淋巴瘤1例報道并文獻復習

林峰洋1，吳立雪2，賈永前1△

(四川大學華西醫(yī)院：1.血液內(nèi)科/血液病研究室；2.病理科，成都 610041)

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AILT)是一種比較少見的T細胞淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的2%，占外周T細胞淋巴瘤的5%～20%。AILT是一種預后較差的淋巴瘤，5年總生存率約為32%[1]。在疾病進程中AILT轉化為彌漫大B細胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)較為罕見，文獻中有少量報道[2-3]。本院血液內(nèi)科收治了1例AILT治療后轉化為DLBCL的患者，現(xiàn)報道如下，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患者58歲，女，因“反復左踝及左腕關節(jié)疼痛超過1年，皮膚紅斑10個月，淋巴結腫大2個月”于2012年7月入本院血液科。入院查體：雙大腿、腰腹部、背部、雙手伸面可見片狀紅斑；雙頸部、頜下、雙腋下、雙側腹股溝區(qū)可捫及數(shù)個直徑1.00～4.00 cm大小的淋巴結，質韌。輔助檢查：抗核抗體可疑(±)，EB病毒(EBV)-IgA抗體陰性；全身增強CT顯示：雙側頸部、腋窩及腹腔多個淋巴結長大，可見強化，最大約2.50 cm×3.50 cm；頸部淋巴結活檢顯示淋巴組織增生伴小血管增生及內(nèi)皮細胞腫脹，增生的淋巴細胞中等大小，成片、簇狀分布，細胞核為圓形、卵圓形或不規(guī)則形，細胞質淡染或透明，免疫組織化學染色呈CD3(+)、CD3ε(+)、CD20(-)、PD-1(+)、部分CXCL13(+)、CD56(-)、granzymeB(-)，CD21染色顯示濾泡外樹突狀細胞網(wǎng)，EBER1/2原位雜交(-)，見圖1。

A：增生的淋巴細胞中等大小，成片、簇狀分布，細胞核為圓形、卵圓形或不規(guī)則形，細胞質淡染或透明(蘇木精-伊紅染色×400)；B：細胞CD3染色陽性(免疫組織化學染色×200)；C：CD20染色不明顯(免疫組織化學染色×200)；D：EBER1/2原位雜交陽性細胞未見(原位雜交×200)。

圖1 初診時淋巴結活檢病理情況

聚合酶鏈式反應(PCR)檢出T細胞受體γ(TCRγ)基因重排，診斷為AILT。于2012年8月開始先后給予9次G-CHOP(吉西他濱1 200 mg，第1天；環(huán)磷酰胺1 000 mg，第1天；表阿霉素80 mg，第1天；長春地辛4 mg，第1天；潑尼松50 mg，每日2次，第1～5天)化療。2012年11月4個療程結束后行中期評估提示部分緩解。2013年3月28日最后1次化療后查正電子發(fā)射斷層顯像(PET)-CT未見明顯異常，提示完全緩解，之后患者在門診進行常規(guī)隨訪復查。15個月后(2014年7月)患者復查發(fā)現(xiàn)有上臂皮下包塊，行活檢顯示增生及浸潤的淋巴細胞中等大小伴明顯漿細胞分化，免疫組織化學染色呈CD20(+)、CD3ε(-)、CD10(-)、CD4(-)、CD8(-)、PD-1(-)、CXCL13(-)；EBER1/2原位雜交(散在+)，見圖2；PCR檢出IgH重排，未檢出Igκ和TCRγ基因重排。病理診斷為AILT向DLBCL轉化伴明顯漿細胞分化。臨床診斷為AILT向EBV相關的DLBCL轉化。患者于門診隨訪，給予沙利度胺、甲潑尼龍、干擾素等治療，病情穩(wěn)定，截至2015年12月，已帶瘤存活15個月以上。

A：增生及浸潤的淋巴細胞中等大小伴明顯漿細胞分化(蘇木精-伊紅染色×400)；B：CD3染色呈陰性(免疫組織化學染色×200)；C：CD20染色呈強陽性(免疫組織化學染色×200)；D：EBER1/2原位雜交陽性細胞散在分布(原位雜交×200)。

圖2 轉化時上臂包塊活檢病理情況

2 討 論

AILT在中老年人中多見，且女性多于男性，常為系統(tǒng)性發(fā)病，主要表現(xiàn)為淋巴結及肝脾長大、γ球蛋白增多、發(fā)熱、皮疹、免疫功能異常等，診斷時多已是晚期，5年生存率為32%[1]。疾病進程中可以轉化為B細胞淋巴瘤，但比較罕見，Willenbrock等[2]對161例初診為AILT的患者進行觀察發(fā)現(xiàn)有2例轉化為霍奇金淋巴瘤，6例轉化為DLBCL。Zhou等[4]總結了文獻上報道的AILT轉化為EBV相關B細胞淋巴瘤22例，其中DLBCL有17例(17/22)。通過淋巴結活檢確診13例(13/22)，結外器官活檢確診9例(9/22)，其中皮膚3例，骨髓2例，軟組織、肺、小腸、腦各1例。從確診AILT到轉化為B細胞淋巴瘤的間隔時間為4～96個月。本文報道了一個典型的AILT患者，通過取淋巴結活檢確診為AILT，通過軟組織活檢確診為DLBCL，從診斷AILT到轉化為DLBCL的間隔時間為24個月。另外，作者還做了TCRγ和IgH的基因重排檢測，初診AILT時TCRγ檢出，IgH未檢出，符合T淋巴細胞增殖性疾病的表現(xiàn)；轉化為DLBCL時TCRγ未檢出，而IgH檢出，符合B淋巴增殖性疾病的表現(xiàn)，說明這是兩個相繼發(fā)生的疾病。

AILT轉化為DLBCL的機制尚不十分明確，EBV感染可能是一個重要的因素。AILT本身是一種伴有免疫異常為特點的淋巴瘤，患者中EBV感染的淋巴細胞檢出率可高達97%[5]。Zhou等[6]在49個AILT標本中發(fā)現(xiàn)40個有EBV潛在感染，且發(fā)現(xiàn)在高EBV載量組(≥200 copies/1 000 cells)中出現(xiàn)B細胞單克隆增生的概率為44%(4/9)，明顯高于低EBV載量組14%(5/36)。同時治療過程中，大劑量化療的使用加劇了患者的免疫功能低下，使其更容易導致潛在EBV感染的激活和EBV感染B細胞的增生[7]。Dunleavy等[8]提出一個假說：在組織相容性復合物Ⅱ(MHCⅡ)類分子的作用下，EBV感染的B細胞可以分泌相關蛋白，如EB病毒核抗原-1(EBNA-1)和潛伏膜蛋白-1(LMP-1)給T淋巴細胞，從而上調CD28配體的表達水平，提供抗原和共同刺激信號活化T輔助細胞，產(chǎn)生CXCL13。CXCL13又刺激B淋巴細胞的活化增生，形成一個反饋鏈。這一假說較好地說明了在AILT形成后，EBV感染對于AILT轉化為DLBCL有重要作用。本文報道的患者接受了9次G-CHOP方案的治療，其中包括了環(huán)磷酰胺和潑尼松等免疫抑制劑，同時初診時EBER1/2原位雜交為陰性，但后來診斷DLBCL時為陽性，佐證了EBV感染對AILT轉化為DLBCL可能有重要作用。

雖然EBV在AILT患者中感染率高，但轉化為DLBCL的概率卻遠低于感染率，同時在轉化為DLBCL的病例報道中有EBV為陰性的報道[3]，提示AILT轉化為DLBCL不僅可能有EBV的參與，同時也可能有其他機制參與。有報道顯示，在AILT患者中，存在IgH重排的概率可高達34%，同時發(fā)現(xiàn)IgH重排檢出的例數(shù)中有2例EBV為陰性(2/11)，提示AILT患者存在的B淋巴細胞克隆是其轉化為DLBCL的一個獨立且重要的因素[9]。Willenbrock等[2]指出，AILT患者中B淋巴細胞存在持續(xù)的高頻突變。這些因素綜合在一起，可能導致EBV感染陰性的AILT患者在疾病進程中轉化為DLBCL。

患者在轉化為DLBCL后，有采用R-CHOP方案繼續(xù)給予加強化療，然而其預后仍較差?；颊呤欠窭^續(xù)給予經(jīng)典方案取決于其病變、全身情況及既往用藥情況?；颊弋敃r病變僅局限于上臂皮下包塊處，加上患者之前使用9次G-CHOP方案，因此作者當時暫給予干擾素、沙利度胺、甲潑尼龍治療，患者包塊消失、疾病未出現(xiàn)進展，后續(xù)存活超過15個月。

本文報道了1例AILT治療后轉化為DLBCL的患者，為該類病例提供了臨床數(shù)據(jù)。該例患者提示AILT轉化為DLBCL雖然比較罕見，但臨床醫(yī)生仍需提高警惕，對于懷疑復發(fā)的AILT需要對淋巴結或組織進行二次活檢，排除繼發(fā)其他腫瘤的可能，以便更好地指導治療。同時，由于EBV的感染和再激活可能是AILT轉化為DLBCL的重要因素，提示在AILT的疾病進程中，需要注意監(jiān)測患者EBV的感染和再激活。

[1]Federico M，Rudiger T，Bellei M，et al．Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma:analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project[J]．J Clin Oncol，2013，31(2)：240-246．

[2]Willenbrock K，Br?uninger A，Hansmann ML．Frequent occurrence of B-cell lymphomas in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and proliferation of Epstein-Barr virus-infected cells in early cases[J]．Br J Haematol，2007，138(6)：733-739．

[3]Shinohara A，Asai T，Izutsu K，et al．Durable remission after the administration of rituximab for EBV-negative,diffuse large B-cell lymphoma following autologous peripheral blood stem cell transplantation for angioimmunoblastic T-cell lymphoma[J]．Leuk Lymphoma，2007，48(2)：418-420．

[4]Zhou Y，Rosenblum MK，Dogan A，et al．Cerebellar EBV-associated diffuse large B cell lymphoma following angioimmunoblastic T cell lymphoma.[J]．J Hematop，2015，8(4)：235-241．

[5]Anagnostopoulos I，Hummel M,Finn T，et al．Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type[J]．Blood，1992，80(7)：1804-1812．

[6]Zhou Y，Attygalle AD，Chuang SS，et al．Angioimmunoblastic T-cell lymphoma:histological progression associates with EBV and HHV6B viral load[J]．Br J Haematol，2007，138(1)：44-53．

[7]Kluin-Nelemans HC，Coenen JL，Boers JE，et al．EBV-positive immunodeficiency lymphoma after alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma[J]．Blood，2008，112(4)：1039-1041．

[8]Dunleavy K，Wilson WH，Jaffe ES.Angioimmunoblastic T cell lymphoma:pathobiological insights and clinical implications[J].Curr Opin Hematol，2007，14(4)：348-353．

[9]Tan BT，Warnke RA，Arber DA，et al．The frequency of B- and T-cell gene rearrangements and epstein-barr virus in T-cell lymphomas:a comparison between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma,unspecified with and without associated B-cell proliferations[J]．J Mol Diagn，2006，8(4)：466-475．

林峰洋( 1989-)，在讀博士，主要從事血液病研究?！?/p>

?篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.049

R733

C

1671-8348(2016)35-5037-03

2016-06-26

2016-08-14)