結(jié)腸癌中腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2的表達(dá)及其臨床意義

趙 鵬，陳俊卯，曹文斌，楊光華，虞向陽，劉春輝，鄭 陽

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，河北唐山 063000)

結(jié)腸癌中腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2的表達(dá)及其臨床意義

趙 鵬，陳俊卯，曹文斌，楊光華，虞向陽，劉春輝，鄭 陽

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，河北唐山 063000)

目的 檢測腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2(TROP-2)在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)水平，探討TROP-2與結(jié)腸癌進(jìn)展的相關(guān)性及其對臨床預(yù)后的意義。方法 應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測TROP-2蛋白在結(jié)腸癌組織、癌旁組織及正常結(jié)腸組織中的表達(dá)情況，回顧患者的臨床資料，分析TROP-2蛋白表達(dá)水平與不同臨床病理特征的相關(guān)性及其對臨床預(yù)后的意義。應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法檢測TROP-2蛋白在新鮮結(jié)腸癌組織標(biāo)本中的表達(dá)情況，并應(yīng)用免疫熒光法觀察TROP-2蛋白的定位。結(jié)果TROP-2蛋白主要定位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核則少量表達(dá)或不表達(dá)。結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白表達(dá)水平高于癌旁組織和正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤分化程度無相關(guān)性(P>0.05)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及Dukes分期有明顯相關(guān)性(P<0.05)；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者結(jié)腸癌組織TROP-2蛋白陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著腫瘤Dukes分期的進(jìn)展，結(jié)腸癌組織中TROP-2表達(dá)水平逐漸升高；TROP-2 蛋白的高表達(dá)是結(jié)腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立因子。結(jié)論 結(jié)腸癌中存在TROP-2的高表達(dá)，其在結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中可能發(fā)揮著重要作用。

結(jié)腸腫瘤；腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2；侵襲；遷移

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年上升，且總體5年生存率仍然較低。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，目前對于結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究成為熱點(diǎn)，但確切的機(jī)制尚不明確。腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2(tumor-associated calcium signal transducer-2，TROP-2)是一種跨膜糖蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于人滋養(yǎng)層細(xì)胞[1]，也稱為人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2，它主要參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的調(diào)控。近年來發(fā)現(xiàn)，TROP-2在多種人類上皮源性腫瘤中存在高表達(dá)，而其在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，TROP-2被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)抗原，與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，目前國內(nèi)外對于結(jié)腸癌中TROP-2表達(dá)情況的研究較少。本實(shí)驗(yàn)采用蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting)、免疫組織化學(xué)法和免疫熒光法檢測結(jié)腸癌手術(shù)切除標(biāo)本中TROP-2蛋白的表達(dá)情況，并結(jié)合患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，旨在探討結(jié)腸癌中TROP-2的表達(dá)與其進(jìn)展的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討其臨床意義，為結(jié)腸癌的早期診斷治療和預(yù)后評價(jià)提供理論依據(jù)和參考指標(biāo)，為選擇結(jié)腸癌靶向治療的新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 用于Western blotting檢測的新鮮結(jié)腸癌手術(shù)切除組織標(biāo)本共47份，均取自華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院術(shù)后病理確診為原發(fā)性結(jié)腸腺癌的患者，所有患者均具有完整的臨床病理資料，術(shù)前均未接受放、化療等輔助治療。其中，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例；根據(jù)國際Dukes分期標(biāo)準(zhǔn)：A期6例、B期14例、C期20例、D期7例。

用于免疫組織化學(xué)及免疫熒光染色的結(jié)腸癌組織切片來源于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院病理科存檔的結(jié)腸癌組織蠟塊，所選病例共82例，且選取的病例術(shù)前均未接受放、化療等輔助治療，術(shù)后病理診斷均為原發(fā)性結(jié)腸腺癌。其中，女30例，男52例；年齡35～90歲，平均(61.6±9.8)歲；低分化腺癌25例、高分化腺癌24例、中分化腺癌33例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例；根據(jù)國際Dukes分期標(biāo)準(zhǔn)：A期10例、B期28例、C期26例、D期18例。本組病例中7例失訪，75例有完整的隨訪信息，生存時(shí)間為病理確診到死亡或最后1次隨訪的時(shí)間。

1.2 主要試劑 鼠抗人TROP-2單克隆抗體購自美國Abcam公司；兔抗人β-actin單克隆抗體購自美國Santa Cruz Biotechnology公司；山羊抗兔熒光二抗(lgG-DyLight 488)、細(xì)胞核染料碘化丙啶(PI)購自美國Cell Signaling Technology公司；十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)凝膠配置試劑盒、二喹啉甲酸(BCA)法蛋白濃度測定試劑盒、牛血清清蛋白(BSA)及超敏電化學(xué)發(fā)光(ECL)試劑盒購自碧云天生物技術(shù)研究所。免疫組織化學(xué)檢測試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3 方法

1.3.1 免疫組織化學(xué)染色檢測結(jié)腸癌組織切片中TROP-2蛋白的表達(dá) 免疫組織化學(xué)染色步驟采用SP法，以鼠抗人TROP-2抗體為一抗，以自身對照作陽性對照，以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作陰性對照。 由本院病理科兩名醫(yī)師參照文獻(xiàn)[2]各自獨(dú)立完成免疫組織化學(xué)結(jié)果的判定和評分。腫瘤細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中出現(xiàn)棕黃色顆粒記為陽性細(xì)胞，在高倍鏡下任選5個(gè)視野進(jìn)行觀察，根據(jù)陽性腫瘤細(xì)胞所占百分率記分，無明顯陽性染色細(xì)胞記為0分，陽性細(xì)胞數(shù)占1%～10%記為1分，陽性細(xì)胞數(shù)大于10%～50%記為2分，陽性細(xì)胞數(shù)大于50%記為3分；染色強(qiáng)度按腫瘤細(xì)胞著色的深淺計(jì)分：無著色記為0分；黃色為弱陽性，記為1分；淺棕色為中等陽性，記為2分；棕褐色為強(qiáng)陽性，記為3分；每份標(biāo)本TROP-2染色的總分為兩項(xiàng)之積：0分為(-)，1～3分為(+)，4～6分為(++)，7～9分為(+++)，總分4分以上記為高表達(dá)。

1.3.2 間接免疫熒光法檢測結(jié)腸癌組織切片中TROP-2的表達(dá)及定位 切片常規(guī)脫蠟及脫水，滴加3%過氧化氫(H2O2)，抗原修復(fù)后加入一抗(鼠抗人TROP-2抗體)和熒光素Alexa Fluor?488標(biāo)記的熒光二抗，細(xì)胞核以PI染色，F(xiàn)V1000激光共聚焦顯微鏡(CLSM)下觀察并拍片。

1.3.3 Western blotting檢測結(jié)腸癌組織標(biāo)本和細(xì)胞中TROP-2蛋白的表達(dá) 提取組織標(biāo)本的總蛋白，蛋白質(zhì)定量后行SDS-PAGE凝膠電泳，每孔上樣量為100 μg蛋白，電泳并轉(zhuǎn)膜至聚偏氟乙烯(PVDF)膜，5%脫脂奶粉封閉1 h，抗TROP-2一抗4 ℃孵育過夜。Tris緩沖生理鹽水吐溫(TBST)漂洗3次，二抗室溫孵育2 h，增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法顯色。以β-actin為內(nèi)參。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，獨(dú)立因素分析采用Logistic回歸分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 免疫組織化學(xué)檢測結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白的表達(dá) 82例結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白陽性表達(dá)者75例(91.5%)，其中高表達(dá)55例(67.1%)，低表達(dá)20例(24.4%)；癌旁組織中TROP-2蛋白陽性表達(dá)者10例(12.2%)，高表達(dá)2例(2.4%)，低表達(dá)8例(9.8%)。如圖1所示，TROP-2的陽性染色顆粒呈棕色或深棕色顆粒，主要分布在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中,呈彌散分布，胞核陰性。切緣正常結(jié)腸組織中無TROP-2陽性染色顆粒。結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白的表達(dá)強(qiáng)度高于癌旁組織和正常組織。結(jié)腸癌組織TROP-2的陽性率高于癌旁組織和正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨著腫瘤Dukes分期的進(jìn)展，腫瘤組織中TROP-2的表達(dá)強(qiáng)度亦逐漸增強(qiáng)，見圖2。

A：正常組織；B癌旁組織；C：癌組織。

圖1 結(jié)腸癌組織TROP-2蛋白的表達(dá)(免疫組織化學(xué)法，×200)

2.2 結(jié)腸癌組織中TROP-2的表達(dá)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系 結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤分化程度無相關(guān)性(P>0.05)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及腫瘤Dukes分期有明顯相關(guān)性。伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者結(jié)腸癌組織TROP-2蛋白陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著腫瘤Dukes分期的進(jìn)展， TROP-2蛋白陽性率逐漸升高，C+D期患者TROP-2蛋白陽性率高于A+B期者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白的表達(dá)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系，見表1。

2.3 CLSM觀察結(jié)腸癌組織中TROP-2的免疫熒光染色 本實(shí)驗(yàn)以雙標(biāo)法分別標(biāo)記TROP-2蛋白和細(xì)胞核，熒光素Alexa Fluor?488(綠色熒光)偶聯(lián)的山羊抗小鼠二抗，特異性結(jié)合一抗鼠抗人TROP-2單克隆抗體，PI標(biāo)記細(xì)胞核(紅色熒光)。CLSM下觀察熒光，如圖3所示，TROP-2呈環(huán)形綠色熒光，主要是腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)，細(xì)胞核呈紅色，TROP-2在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核則少量表達(dá)或不表達(dá)。正常結(jié)腸組織基本無TROP-2蛋白的綠色熒光表達(dá)，提示TROP-2在正常結(jié)腸組織中基本無表達(dá)。隨著Dukes分期的進(jìn)展，TROP-2的綠色熒光呈逐漸增多的趨勢，提示隨著腫瘤Dukes分期的進(jìn)展，TROP-2的表達(dá)量逐漸升高。

A：Dukes A期；B：Dukes B期；C：Dukes C期；D：Dukes D期。

圖2 不同臨床Dukes分期結(jié)腸癌組織TROP-2蛋白的表達(dá)(免疫組織化學(xué)法，×200)

2.4 Western blotting檢測結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白的表達(dá) 如圖4所示，正常結(jié)腸組織、癌旁組織及結(jié)腸癌組織中均有TROP-2蛋白的表達(dá)，結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白表達(dá)水平高于癌旁組織和切緣正常結(jié)腸組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；癌旁組織TROP-2表達(dá)水平高于切緣正常結(jié)腸組織，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如圖5所示，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織TROP-2表達(dá)水平高于無淋巴轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；如圖6所示，隨著腫瘤Dukes分期的進(jìn)展，結(jié)腸癌組織中TROP-2表達(dá)水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 結(jié)腸癌中TROP-2的表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性 TROP-2高表達(dá)結(jié)腸癌患者總體生存時(shí)間為(31.65±10.14)個(gè)月，低表達(dá)患者總體生存時(shí)間為(64.42±6.45)個(gè)月。如圖7所示，TROP-2高表達(dá)患者的5年生存率明顯低于TROP-2低表達(dá)患者(38.2%vs. 63.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.520，P=0.005)。單因素生存分析結(jié)果顯示，TROP-2高表達(dá)(RR=6.43，95%CI：2.17～9.62，P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(RR=10.94，95%CI：7.43～12.96，P<0.001)、腫瘤Dukes分期(RR=7.58，95%CI：4.26～10.71，P<0.001)與術(shù)后的不良預(yù)后相關(guān)；多因素回歸分析表明，校正性別、年齡、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等影響因素后，TROP-2蛋白高表達(dá)(RR=17.209，95%CI：4.239～69.857，P<0.001)是結(jié)腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立因子。

圖3 結(jié)腸癌組織與正常結(jié)腸組織TROP-2蛋白的表達(dá)與定位(CLSM×1 200)

1：結(jié)腸癌組織；2：正常結(jié)腸組織；3：癌旁組織。

圖4 結(jié)腸癌組織、癌旁組織及正常結(jié)腸組織TROP-2蛋白的表達(dá)

1、2：無淋巴轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織；3、4：伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織。

圖5 TROP-2蛋白表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

圖6 不同臨床Dukes分期結(jié)腸癌組織TROP-2蛋白的表達(dá)

圖7 TROP-2蛋白表達(dá)相關(guān)結(jié)腸癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

結(jié)腸癌是人類常見的消化道惡性腫瘤之一，盡管治療方法有了很大的進(jìn)步，但總體病死率仍然很高。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。統(tǒng)計(jì)表明約50%的結(jié)腸癌患者雖然接受了有效的治療，但最終仍死于腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。國內(nèi)外針對結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究較多，但其確切的機(jī)制仍不完全清楚。

TROP-2是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于TACSTD基因家族，由323個(gè)氨基酸所組成，包括信號肽、胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)尾區(qū)4個(gè)部分。最初認(rèn)為TROP-2主要參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的調(diào)控，能夠改變細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平[3-4]。近年來發(fā)現(xiàn)，多種人類上皮源性腫瘤(如卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等)中均存在TROP-2蛋白的高表達(dá)[5-13]，其在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，TROP-2也被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)抗原，目前國內(nèi)對結(jié)腸癌中TROP-2表達(dá)情況及其作用的研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，TROP-2蛋白主要定位于結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞膜上，結(jié)腸癌組織中TROP-2蛋白表達(dá)水平高于癌旁組織和正常結(jié)腸組織；結(jié)腸癌中TROP-2蛋白表達(dá)水平與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床Dukes分期有明顯相關(guān)性，而與患者年齡、性別、腫瘤分化程度無相關(guān)性。隨著Dukes分期的進(jìn)展，結(jié)腸癌組織中TROP-2表達(dá)水平逐漸升高。本研究還發(fā)現(xiàn)，TROP-2高表達(dá)患者總生存率低于TROP-2低表達(dá)患者。

綜上所述，TROP-2在結(jié)腸癌的進(jìn)展過程中可能起著重要作用，TROP-2蛋白有望成為結(jié)腸癌分子靶向治療的新靶點(diǎn)，但結(jié)腸癌中TROP-2蛋白高表達(dá)的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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The expression and clinical significance of TROP-2 protein in colon cancer

ZhaoPeng，ChenJunmao，CaoWenbin，YangGuanghua，YuXiangyang，LiuChunhui，ZhengYang

(DepartmentofGeneralSurgery,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To detect the expression of TROP-2 protein in colon cancer tissues and cell line,and to explore the relationship between TROP-2 protein and the prognosis of colon cancer and its clinical significance．Methods Immunohistochemical staining method was used to detect the expression of TROP-2 protein in colon cancer tissues,tumor-adjacent tissues and normal colon tissues.By reviewing the clinical data of patients,the correlation between the expression level of TROP-2 and clinical pathological features and significance of TROP-2 for clinical prognosis we analyzed.The expression of TROP-2 protein in fresh tissue specimens was detected by using Western blotting method.Furthermore,the immunofluorescence staining was applied to observe the localization of TROP-2 protein.Results The TROP-2 protein mainly located on tumor cell membrane,while little or no TROP-2 protein expressed in the cytoplasm and nucleus.The expression level of TROP-2 in colon cancer tissues was significantly higher than that in tumor-adjacent tissues and normal tissues,there was statistically significant difference(P<0.01).No correlation was found between the expression of TROP-2 and sex,age and degree of tumor differentiation(P>0.05),while the expression of TROP-2 was significantly correlated with lymph node metastasis and Dukes stage(P<0.05).The positive rate of TROP-2 protein expression in colon cancer tissues with lymph node metastasis was obviously higher than those without lymphatic metastasis(P<0.05).With the progress of the Dukes stage,the expression level of TROP-2 protein also increased gradually.TROP-2 protein up-regulation maybe identified as an independent predictive factor for poor prognosis.Conclusion Increased expression of TROP-2 is observed in colon cancer tissues.TROP-2 may play an important role in colon cancer metastasis and invasion,and could be used as an independent predictive factor for poor prognosis.

colonic neoplasms；tumor-associated calcium signal transducer-2；invasion；migration

趙鵬(1977-)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事胃腸道腫瘤研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.020

R

A

1671-8348(2016)35-4963-04

2016-06-26

2016-10-03)