血清胃蛋白酶原及胃泌素-17水平與胃癌的相關(guān)性研究

陳卿奇，羊文芳，吳素江，許小康

(海南省儋州市第一人民醫(yī)院:1.消化科;2.檢驗(yàn)科;3.神經(jīng)內(nèi)科;4.病理科 571799)

血清胃蛋白酶原及胃泌素-17水平與胃癌的相關(guān)性研究

陳卿奇1，羊文芳2，吳素江3，許小康4

(海南省儋州市第一人民醫(yī)院:1.消化科;2.檢驗(yàn)科;3.神經(jīng)內(nèi)科;4.病理科 571799)

目的 探討血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)及胃泌素-17(GAS-17)水平在胃癌患者中的診斷價(jià)值及相關(guān)性。方法 選取該院454例胃部疾病患者，104例健康者(對(duì)照組)，分別檢測(cè)各組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平。繪制受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)評(píng)價(jià)血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平在胃癌和非胃癌組中的診斷價(jià)值，并應(yīng)用Logistic回歸模型分析胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組(P<0.05)。胃癌組血清GAS-17水平明顯高于對(duì)照組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組(P<0.05)。胃癌組與對(duì)照組血清PGⅡ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組(P<0.05)，而血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組(P<0.05)。胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯(P<0.05)，血清GAS-17水平升高越明顯(P<0.05)。ROC曲線(xiàn)顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌組的診斷效能優(yōu)于非胃癌組，且4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的曲線(xiàn)下面積(AUC)高于單項(xiàng)檢測(cè)，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%。多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)胃癌家族史、不正確的飲食習(xí)慣、PGⅠ及GAS-17進(jìn)入回歸模型，其OR值及95%CI分別為6.481(3.562～11.316)、2.843(1.103～6.918)、2.624(1.094～4.521)、1.735(1.046～3.912)。結(jié)論 血清PGⅠ、GAS-17及PGR水平變化與胃癌的病程進(jìn)展及分化程度相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)有助于提高胃癌的陽(yáng)性診斷率。

胃癌；胃蛋白酶原；胃泌素-17

胃癌是最常見(jiàn)的主要惡性腫瘤之一，其致死率居全球所有惡性腫瘤的第2位[1]。早期胃癌5年生存率超過(guò)90%，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率低于50%，因此提高胃癌的早期診斷率是降低胃癌發(fā)生率和病死率的關(guān)鍵。近年研究表明，胃癌的發(fā)生與胃腸道激素的表達(dá)異常有關(guān)，胃泌素-17(gastrin-17，GAS-17)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有一定的促進(jìn)作用，GAS水平升高對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化有一定影響[2]。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)可分為胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)，其水平可間接反映不同部位胃黏膜腺體的組織狀態(tài)和分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)，血清PGⅠ水平在早期胃癌和進(jìn)展期胃癌中存在明顯差異[3]，PG可作為癌前病變高危人群和胃癌血清篩查指標(biāo)[4]。本研究對(duì)不同胃部疾病患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)及GAS-17進(jìn)行檢測(cè)分析，旨在探討其在胃癌患者中的診斷價(jià)值及相關(guān)性。

表1 各組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年8月在本院做胃鏡檢查的門(mén)診及消化科住院的胃部疾病患者454例，根據(jù)胃鏡檢查及組織病理學(xué)結(jié)果將受檢者分為胃癌患者102例和非胃癌患者352例。胃癌分為早期胃癌35例和進(jìn)展期胃癌67例，其中男62例，女40例，平均年齡(59.42±13.18)歲。非胃癌患者分為3組，萎縮性胃炎組94例，其中男58例，女36例，平均年齡(57.68±13.22)歲；非萎縮性胃炎組143例，其中男81例，女62例，平均年齡(57.41±14.73)歲；胃潰瘍組115例，其中男68例，女47例，平均年齡(57.02±13.26)歲。所有研究對(duì)象在納入本研究前1周內(nèi)無(wú)特殊用藥史(包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及胃黏膜保護(hù)劑等)，既往無(wú)胃部手術(shù)史。另選擇健康體檢證實(shí)無(wú)胃、腸、心、肝、腎等疾病者104例作為對(duì)照組，男63例，女41例，平均年齡(58.16±13.04)歲。各組年齡和性別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡及病理檢查 分別于胃體、胃竇黏膜各取一塊組織標(biāo)本，所見(jiàn)黏膜病變處至少取兩塊組織標(biāo)本，75%乙醇固定后立即送檢，并行常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色。根據(jù)WHO胃癌分型和悉尼系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)和病理診斷。胃癌TNM分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)最新癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ期，其中Ⅰ期17例，Ⅱ期25例，Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。

1.2.2 檢測(cè)方法 所有研究對(duì)象均空腹采集靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min分離血清，-20 ℃冰箱保存待測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ及GAS-17，試劑盒由芬蘭BIOHIT公司提供，酶標(biāo)儀由奧地利Anthos公司提供，并計(jì)算PGR。操作過(guò)程嚴(yán)格按照儀器和試劑盒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對(duì)照組，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胃癌組、萎縮性胃炎組和胃潰瘍組血清GAS-17水平明顯高于對(duì)照組和非萎縮性胃炎組，且胃癌組血清GAS-17水平明顯高于胃潰瘍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胃癌組和胃潰瘍組血清PGⅡ水平明顯高于萎縮性胃炎組，而胃癌組血清PGⅡ水平明顯低于胃潰瘍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 進(jìn)展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組，血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而血清PGⅡ在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 早期胃癌組和進(jìn)展期胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

2.3 胃癌TNM分期血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 隨著胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯(P<0.05)，血清GAS-17水平升高越明顯(P<0.05)。血清PGⅡ及PGR在Ⅰ～Ⅳ期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 胃癌TNM分期血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

表4 ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌和非胃癌組的診斷價(jià)值

2.4ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌和非胃癌組的診斷價(jià)值 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)在胃癌和非胃癌組中的AUC分別為0.836、0.574、0.807、0.682、0.875和0.794、0.528、0.780、0.572、0.816，與對(duì)照組(AUC=0.5)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌組的診斷效能優(yōu)于非胃癌組，且4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于單項(xiàng)檢測(cè)，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%，見(jiàn)表4及圖1、2。

圖1 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌組診斷的ROC曲線(xiàn)

圖2 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非胃癌組診斷的ROC曲線(xiàn)

2.5 多元Logistic回歸分析胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 以有或無(wú)胃癌為因變量，以年齡、性別(男或女)、吸煙史(有或無(wú))、不正確的飲食習(xí)慣(有或無(wú))、高血壓史(有或無(wú))、糖尿病史(有或無(wú))、胃癌家族史(有或無(wú))、PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17為自變量，進(jìn)行多元Logistic回歸分析(α入選=0.1，α剔除=0.15)，發(fā)現(xiàn)胃癌家族史、不正確的飲食習(xí)慣、PGⅠ及GAS-17進(jìn)入回歸模型，其OR及95%CI分別為6.481(3.562～11.316)、2.843(1.103～6.918)、2.624(1.094～4.521)、1.735(1.046～3.912)。見(jiàn)表5。

表5 多元Logistic回歸分析胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討 論

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，早期胃癌缺乏一定的癥狀和體征，難以發(fā)現(xiàn)，而出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)，多屬于進(jìn)展期胃癌，其病死率高、預(yù)后差。因此，早期診斷對(duì)胃癌的治療及預(yù)后具有重要意義。

GAS-17主要由胃竇部G細(xì)胞合成和分泌，它通過(guò)激活ECL細(xì)胞刺激胃酸分泌，釋放組織胺，刺激胃腸道上皮細(xì)胞增殖。近年來(lái)隨著對(duì)GAS-17研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其與胃癌的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5-6]。高水平的GAS-17與胃癌，尤其是胃底和胃體癌的形成與發(fā)展有關(guān)，萎縮性胃炎伴隨的高胃泌素狀態(tài)對(duì)胃黏膜癌變有促進(jìn)作用[7]。Mishra等[8]發(fā)現(xiàn)GAS-17通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及JNKl信號(hào)途徑可能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。PG是一種由375個(gè)氨基酸組成的蛋白多肽鏈，根據(jù)其生化和免疫學(xué)特性不同分為PGⅠ和PGⅡ。越來(lái)越多的研究表明，血清PGⅠ水平、PGR變化與胃黏膜不同部位的病變和嚴(yán)重程度相關(guān)，是篩查胃癌癌前病變及診斷胃癌的參考指標(biāo)[9-10]。有研究認(rèn)為胃癌可導(dǎo)致胃黏膜主細(xì)胞丟失，胃底腺數(shù)量減少或被幽門(mén)腺所取代，主細(xì)胞數(shù)量減少，胃黏膜分泌功能受損，血清PGⅠ水平下降，而血清PGⅡ水平由于分泌PGⅡ的細(xì)胞分布較廣及幽門(mén)腺化生等因素保持穩(wěn)定甚至有輕度增加，導(dǎo)致PGR下降[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對(duì)照組，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組；而胃癌組血清GAS-17水平明顯高于對(duì)照組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組。Narita等[13]研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期胃癌患者中PGⅠ基因受損突變?cè)黾樱瑢?dǎo)致PGⅠ水平嚴(yán)重降低。胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中血清GAS-17水平逐漸升高，可能與胃泌素對(duì)胃黏膜的營(yíng)養(yǎng)作用，以及胃泌素通過(guò)與其受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通路密切相關(guān)[14]。進(jìn)展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組，血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組；血清PGⅡ在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Sun等[15]研究表明，由于PGⅡ基因具有多態(tài)性，所以胃癌患者對(duì)PGⅡ合成分泌影響不大。隨著胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯，血清GAS-17水平升高越明顯。TNM分期越高血清GAS-17水平越高，可能是癌細(xì)胞浸潤(rùn)破壞B淋巴細(xì)胞致胃酸分泌減少，反饋性引起GAS-17分泌增多。上述結(jié)果提示，血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR能夠反映胃黏膜功能狀態(tài)及變化，PGⅠ和GAS-17與胃癌的分化程度相關(guān)，對(duì)胃癌篩查具有一定意義。

ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌組的診斷效能優(yōu)于非胃癌組，且4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于單項(xiàng)檢測(cè)，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%。國(guó)內(nèi)外關(guān)于血清學(xué)指標(biāo)對(duì)胃癌的研究，結(jié)果存在差異，其原因可能與檢測(cè)方法、試劑及研究對(duì)象、種族、飲食習(xí)慣、居住環(huán)境等因素有關(guān)。Hosseini等[16]的研究結(jié)果顯示，胃癌患者血清PGⅠ水平無(wú)明顯變化，而PGⅡ、GAS-17水平及PGR均升高，但其靈敏度和特異度均較低。日本學(xué)者對(duì)血清PG變化在胃癌篩查中的價(jià)值進(jìn)行了大量的研究，認(rèn)為血清PGⅠ≤70μg/L和PGR≤3時(shí)在胃癌篩查中靈敏度和特異度較高，分別為80%和70%[17]。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胃癌家族史、不正確的飲食習(xí)慣、PGⅠ及GAS-17是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kang等[18]對(duì)胃癌患者胃泌素水平的檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)由非萎縮性胃炎到萎縮性胃炎到胃癌，胃泌素的生成逐漸增多，高水平的GAS-17是預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Jiang等[19]研究表明，胃癌家族史及不良生活習(xí)慣是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平與胃癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，可作為胃癌的篩查手段。胃癌家族史、不正確的飲食習(xí)慣、PGⅠ及GAS-17是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合PGⅡ和PGR檢測(cè)可提高其靈敏度和特異度，對(duì)胃癌的早期診斷及治療具有重要意義。

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Study on correlation of serum pepsinogen，gastrin-17 levels and gastric cancer*

ChenQingqi1，YangWenfang2，WuSujiang3，XuXiaokang4

(1.DepartmentofDigestive;2.DepartmentofLaboratory;3.DepartmentofNeurology;4.DepartmentofPathology,theFirstPeople′sHospitalofDanzhou，Danzhou，Hainan571700，China)

Objective To investigate the diagnostic value and correlation of serum pepsinogen(PG)Ⅰ，PGⅡ，PGⅠ/PGⅡ(PGR)and gastrin-17(GAS-17)level in patients with gastric cancer.Methods A total of 454 cases of patients with gastric diseases and 104 healthy controls were selected to detect the serum levels of PG,PG，PGR and GAS-17 in each group.The diagnostic value of the PG I,PG II,PGR and GAS-17 levels in patients with gastric cancer and non gastric cancer was evaluated by the ROC curve,and the Logistic regression model was used to analyze the independent risk factors for gastric cancer.Results The serum PGⅠ level and PGR in gastric cancer group，atrophy gastritis group and non atrophic gastritis group were significantly lower than those in control group(P<0.05).The serum PGⅠ level and PGR in gastric cancer group were significantly lower than those in atrophy gastritis group，non atrophic gastritis group and gastric ulcer group(P<0.05).The serum GAS-17 level in gastric cancer group was significantly higher than that in control group，non atrophic gastritis group and gastric ulcer group(P<0.05).There was no significant statistical significance in serum PGⅡ level between gastric cancer group and control group(P>0.05).The serum PGⅠ level and PGR in advanced gastric cancer group were significantly lower than those in early gastric cancer group(P<0.05).The serum GAS-17 level in advanced gastric cancer group was significantly higher than that in early gastric cancer group(P<0.05).The TNM staging of gastric cancer was higher,the serum PGⅠ level was decreased more significantly(P<0.05)，and the serum GAS-17 level was increased more significantly(P<0.05).ROC curve showed the diagnostic efficiency of serum PGⅠ，PGⅡ，PGR，GAS-17 and combined detection of the four indicators in gastric cancer group was better than that in non gastric cancer group，and the AUC of combined detection of the four indicators was higher than that of single detection，its sensitivity and specificity were 83.7% and 76.8%.Multivariate Logistic regression analysis found that family history of gastric cancer，incorrect eating habits，PGⅠ and GAS-17 were included into the regression model，theORvalue and 95%CIwere 6.481(3.562-11.316),2.843(1.103-6.918),2.624(1.094-4.521),1.735(1.046-3.912).Conclusion Serum PGⅠ，PGR and GAS-17 were correlated with progression and differentiation degree of gastric cancer,and combined detection contribute to improving the positive diagnosis percentage of gastric cancer.

gastric cancer；pepsinogen；gastrin-17

海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目(15A200002)。 作者簡(jiǎn)介：陳卿奇(1976-)，主治醫(yī)師,本科，主要從事臨床消化內(nèi)科研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.013

R735.2

A

1671-8348(2016)35-4938-04

2016-06-11

2016-09-19)

*:P<0.05,與對(duì)照組比較；#:P<.05，與胃癌組比較；△:P<0.05，與非萎縮性胃炎組比較；▽:P<0.05,與萎縮性胃炎組比較。