中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化之路
——記上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院徐列明教授

本刊記者：東來

中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化之路
——記上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院徐列明教授

本刊記者：東來

人物檔案

徐列明：醫(yī)學(xué)博士，研究員，教授，博士生導(dǎo)師。曾任上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所所長、上海市中醫(yī)肝病臨床醫(yī)學(xué)中心副主任、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝二科主任?，F(xiàn)任肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海中醫(yī)藥大學(xué)）副主任、國家中醫(yī)藥局慢性肝病虛損重點(diǎn)研究室主任。目前兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病委員會(huì)肝纖維化專業(yè)組副組長、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)常委、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)常務(wù)理事、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)主任等。

長期致力于中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化的研究。在國內(nèi)最早開展大鼠肝星狀細(xì)胞的研究，并將中醫(yī)藥研究引入到以肝星狀細(xì)胞為對象的實(shí)驗(yàn)研究中。在美國建立了世界上第一株人肝星狀細(xì)胞株，并以本人姓名拼音首字母命名，LX-2。該細(xì)胞株被認(rèn)為是“慢性肝病的革命性研究，可能導(dǎo)致抗肝纖維化治療法的誕生”。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上已發(fā)表研究論文140余篇。

高考改變命運(yùn)，走上中醫(yī)藥抗肝纖維化之路

徐列明教授1954年出生于上海，從小酷愛讀書，學(xué)習(xí)成績總在班內(nèi)名列前茅。小學(xué)5年級時(shí)，文化大革命開始了，從此到1971年中學(xué)畢業(yè)，一直沒有機(jī)會(huì)系統(tǒng)讀書。中學(xué)畢業(yè)以后，他被分配到理發(fā)店工作，學(xué)徒三年，認(rèn)認(rèn)真真學(xué)習(xí)理發(fā)技藝，雖然掌握了精湛的手藝，但是他還是時(shí)時(shí)感到前途渺茫。1977年，恢復(fù)高考的喜訊再次激發(fā)起他的求知欲，給他帶來了前進(jìn)的希望。

在每天辛苦工作之余，全力以赴地投入學(xué)習(xí)?？荚嚽跋驇煾嫡埩艘恍瞧诩?，沒日沒夜地突擊學(xué)習(xí)數(shù)理化。盡管由于學(xué)業(yè)荒廢多年，沒有如愿考取工科，但是經(jīng)過努力復(fù)習(xí)及自學(xué)，最終還是被上海中醫(yī)學(xué)院成功錄取，24歲的他成為文革后首屆中醫(yī)本科生，從此改變了他的命運(yùn)和人生軌跡。

大學(xué)求學(xué)期間，徐列明同其他文革后恢復(fù)高考的同學(xué)們一樣，都是非常努力地學(xué)習(xí)，如饑似渴地汲取知識(shí)，把失去的寶貴時(shí)間搶回來。那種學(xué)習(xí)的勁頭，受到老師們的稱贊，令后學(xué)者難以企及。1982年底，他以優(yōu)異的學(xué)習(xí)成績畢業(yè)，獲得學(xué)士學(xué)位，并通過選拔考試，先留校在中藥教研室當(dāng)助教，后被王玉潤教授招募去從事中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究，先后擔(dān)任住院醫(yī)生和研究實(shí)習(xí)員。

工作了3年后，他迫切的感受到要擔(dān)負(fù)起用中醫(yī)藥治療肝纖維化這個(gè)世界性難題的臨床和實(shí)驗(yàn)研究的重任，需要進(jìn)一步深造，以掌握更多更新的知識(shí)。于是，他報(bào)考了王玉潤教授的研究生，先后在職攻讀碩士學(xué)位和博士學(xué)位，給自己規(guī)劃了研究抗肝纖維化的人生道路。

徐列明的恩師王玉潤教授，是上海中醫(yī)藥大學(xué)的前身上海中醫(yī)學(xué)院的第三任院長，雖然出身于中醫(yī)世家，是位名老中醫(yī)，但他絕不排斥西醫(yī)。相反，他主張中西醫(yī)結(jié)合，利用包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在內(nèi)的科學(xué)成果來詮釋、充實(shí)和發(fā)展中醫(yī)。王教授不只是傳統(tǒng)的中醫(yī)，更是注重通過科學(xué)研究挖掘中醫(yī)藥精髓，提高臨床療效的新型中醫(yī)。在恩師耳提面命、言傳身教的要求和影響下，徐列明深刻認(rèn)識(shí)到，當(dāng)代中醫(yī)，不能只是單純繼承前輩的知識(shí)，不去研究中醫(yī)理論和中藥，沒有創(chuàng)新發(fā)展，中醫(yī)事業(yè)必然止步衰退。求學(xué)于研究過程中，他逐漸立志成為像恩師一樣的新型中醫(yī)，立足中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合，致力于中醫(yī)現(xiàn)代化。

早期，徐教授研究中醫(yī)，注重在提高療效上下工夫，當(dāng)時(shí)為了提高治療肝硬化腹水的療效，他曾和同事一起，翻遍3厚本《中藥大辭典》，逐頁查找到明確記載經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)有利水效用的中藥，組方應(yīng)用，有效提高了療效。但是，逐漸他認(rèn)識(shí)到，單純臨床顯示中藥療效還不夠，還必須闡明中藥的作用機(jī)制。講清了藥理，才能使患者信任、認(rèn)可西醫(yī)。為此他投入了大量的時(shí)間和精力進(jìn)行科研。

留學(xué)擴(kuò)展視野，開拓中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化

高考給了徐列明改變命運(yùn)的機(jī)會(huì)，改革開放給了他走向世界的機(jī)會(huì)。徐列明先后獲得2次公派出國進(jìn)修學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。

第1次是1994年，去美國紐約布朗克斯退伍軍人醫(yī)院酒精研究和治療中心，為期3個(gè)月。當(dāng)時(shí)該中心主任Lieber教授是國際屈指可數(shù)的研究肝纖維化權(quán)威，徐列明去那里主要是學(xué)習(xí)肝星狀細(xì)胞分離培養(yǎng)技術(shù)。沒去多久，Lieber教授要他在實(shí)驗(yàn)室里介紹國內(nèi)研究的情況。他用幻燈片介紹了桃仁提取物合蟲草菌絲治療肝纖維化的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的病理和免疫組化觀察結(jié)果。演講結(jié)束，雖然同實(shí)驗(yàn)室的中國學(xué)者們都稱贊他在國內(nèi)干得不錯(cuò)。但是Lieber教授還是提出了很多問題，這引發(fā)了他深入思考。

當(dāng)時(shí)國內(nèi)用的免疫組化等實(shí)驗(yàn)方法都是國外70年代應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，而美國現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入研究基因的時(shí)代，純用20年以前的技術(shù)來顯示研究結(jié)果，必然會(huì)引起很多質(zhì)疑，說服力不夠。這使徐列明明確認(rèn)識(shí)到，一定要緊跟國際研究熱點(diǎn)研究中醫(yī)藥，這樣才可能使中醫(yī)藥走向國際學(xué)術(shù)界。也萌發(fā)了他要長期出國學(xué)習(xí)的想法。

1997年，他第2次被公派出國，做博士后研究共3年半。先后在美國科羅拉多衛(wèi)生科學(xué)中心腎病和高血壓科，國際著名腎臟病權(quán)威Schrier教授的指導(dǎo)下，從事“一氧化氮在肝硬化腹水形成中的作用”的研究；在美國紐約大學(xué)西奈山醫(yī)學(xué)院肝病實(shí)驗(yàn)室，國際著名肝纖維化研究權(quán)威Friedman教授的指導(dǎo)下，在世界上第一次從正常人肝分離并用轉(zhuǎn)基因方法建立了肝星狀細(xì)胞株，并以徐列明姓名拼音首字母命名為LX-2，且獲得了專利。LX-2肝星狀細(xì)胞株已被國內(nèi)外數(shù)百家研究機(jī)構(gòu)應(yīng)用于肝纖維化的研究，該細(xì)胞株被美國《臨床病理學(xué)雜志》稱為“慢性肝病的革命性研究，可能導(dǎo)致抗肝纖維化治療法的誕生”?；貒螅炝忻髟趪鴥?nèi)最早開展大鼠肝星狀細(xì)胞的研究，并將中醫(yī)藥研究引入到以肝星狀細(xì)胞為對象的實(shí)驗(yàn)研究中。先后2次留學(xué)經(jīng)歷，不僅擴(kuò)展了個(gè)人的科研視野，也讓他將多項(xiàng)先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)帶回了國內(nèi)，開拓了中西醫(yī)結(jié)合研究肝纖維化的方向，更加促進(jìn)了他所在的肝病研究所用中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究水平的提高，更堅(jiān)定了他在抗肝纖維化研究道路上走的更遠(yuǎn)的決心。

抗肝纖維化道路，任重道遠(yuǎn)

各種慢性肝病因肝臟持續(xù)性損傷，多會(huì)伴有肝纖維化。這是因?yàn)楦闻K內(nèi)因炎癥而損傷的肝細(xì)胞壞死后被機(jī)體清除，缺損的部位如被增生的肝細(xì)胞修復(fù)，則肝纖維化程度輕甚至沒有纖維化；缺損的部位如被增生的纖維組織填充，肝纖維化程度就較重；如果纖維組織不斷增生，侵入肝組織內(nèi)，破壞正常肝組織的結(jié)構(gòu)，形成許多由纖維組織包繞的結(jié)節(jié)，肝臟質(zhì)地變硬，就形成了肝硬化。目前國內(nèi)外尚無專治肝纖維化的西藥問世，原因之一是肝纖維化形成機(jī)制非常復(fù)雜，影響環(huán)節(jié)多多，而針對單一作用環(huán)節(jié)篩選出的抗肝纖維化藥物，作用有限，難以在臨床奏效。

徐列明從醫(yī)30多年來，與同事們一起，創(chuàng)新肝纖維化和肝硬化的中醫(yī)發(fā)病理論并在臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證。

治療中重視健脾養(yǎng)陰、扶助正氣，提出扶正化瘀治則。通過多年的臨床研究、數(shù)十次的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)，創(chuàng)新研制了扶正化瘀膠囊/片，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，作用環(huán)節(jié)眾多，可以有效抗肝纖維化，因此該藥成為國家批準(zhǔn)的新藥，上市十多年以來，已在全國廣泛應(yīng)用，使得大多數(shù)經(jīng)治慢性肝病患者的病情得到控制，不再進(jìn)一步發(fā)展，其中約有半數(shù)患者肝纖維化的程度有了不同程度的逆轉(zhuǎn)，肝硬化患者的5年生存率明顯超過文獻(xiàn)報(bào)道。

徐列明教授團(tuán)隊(duì)見證并參與了從過去認(rèn)為肝纖維化不可逆轉(zhuǎn)，到如今證實(shí)肝纖維化是可逆的這一觀念改變的過程。雖然中藥復(fù)方能有效抗肝纖維化，但是由于其作用機(jī)制復(fù)雜，很難被研究揭示。徐教授認(rèn)為將來我國肝纖維化的研究方向，除了繼續(xù)揭示肝纖維化形成的調(diào)控機(jī)制外，可將抗肝纖維化作用明確、并經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)作用環(huán)節(jié)各有側(cè)重的幾種中藥組分/成分合理組成復(fù)方，如在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)了療效，則可通過體外實(shí)驗(yàn)探討整方的作用機(jī)制，體內(nèi)研究藥代途徑。這種中藥組分/成分復(fù)方相較傳統(tǒng)中藥復(fù)方更容易質(zhì)控，也可能解決某些中藥的農(nóng)藥殘留問題，有利于中藥走向世界。在不同的植物中提取相同組分或成分，可以充分地利用中藥材的有限資源，避免與糧爭地。

雖然近年有很多人質(zhì)疑在有效的抗肝炎病毒治療的情況下，中醫(yī)藥抗肝纖維化的價(jià)值。但是據(jù)統(tǒng)計(jì)推算，我國HBsAg陽性者約9300萬，其中慢性乙型肝炎患者有2000萬人以上，有一部分患者在接受抗病毒病因治療，主要是口服核苷類藥物，少數(shù)注射干擾素。這些患者肝臟炎癥得到抑制，有的患者肝纖維化程度也有好轉(zhuǎn)，但是比例還不高。我們的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗乙肝病毒治療的患者，再接受抗肝纖維化治療，療效明顯提高。

最后，徐教授表示：我國抗HCV陽性的丙型肝炎病毒感染者約有1000萬人，雖然近來可以服用直接抗丙肝病毒的藥物，短期內(nèi)即可清除病毒，但是肝纖維化并不會(huì)隨之消失。有資料表明，我國因過量飲酒造成肝損傷者約有6000萬人，非酒精性脂肪肝人群可能有2億人之多，他們中的一部分會(huì)由肝纖維化發(fā)展為肝硬化。此外，還有相當(dāng)多的自身免疫性肝病、代謝性肝病、血吸蟲病等患者，可以合并肝纖維化。因此我國肝纖維化患者的數(shù)量十分龐大。鑒于治療肝纖維化的西藥尚未問世，抗肝纖維化的中藥制劑還將獨(dú)當(dāng)一面。即便將來在肝纖維化領(lǐng)域研發(fā)出西藥，中藥與之可能是互補(bǔ)的關(guān)系。我國科學(xué)家還在研究更高效的抗肝纖維化中藥制劑，中藥抗肝纖維化還大有用武之地。

記者：您能總結(jié)一下您這些年來在臨床和科研方面取得了什么成績嗎？

徐列明：雖然我很努力干事業(yè)，但是取得的成績還不夠，屈指可數(shù)，大致只干了4件事：

1、我以健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎為主兼以活血化瘀之法，治療各種慢性肝病、肝硬化和肝癌，取得一定的療效，治愈了一部分患者、延長了一部分患者的生命。

2、我在美國進(jìn)修期間，創(chuàng)建了世界上第一株人肝星狀細(xì)胞株，并以我的姓名拼音首字母命名LX-2，已在國內(nèi)外數(shù)百家研究機(jī)構(gòu)應(yīng)用于肝纖維化的研究。該細(xì)胞株被美國《臨床病理學(xué)雜志》稱為“慢性肝病的革命性研究，可能導(dǎo)致抗肝纖維化治療法的誕生”。

3、我參與研創(chuàng)了扶正化瘀膠囊，成為國家新藥，在國內(nèi)和港澳上市應(yīng)用，列為我國首家中藥二級保護(hù)品種；我為推廣和臨床正確應(yīng)用我們的科研成果不遺余力地作宣講；我在扶正化瘀膠囊/片治療肝纖維化的基礎(chǔ)上，用于治療肝硬化的并發(fā)癥，如預(yù)防食管曲張靜脈出血和肝源性糖尿?。惶剿饔脵z測肝臟彈性的方法評估抗肝纖維化的療效。

4、我在國內(nèi)最早開展大鼠肝星狀細(xì)胞的研究，并將中醫(yī)藥研究引入到以肝星狀細(xì)胞為對象的實(shí)驗(yàn)研究中。

我個(gè)人的成績是微不足道的。我將繼續(xù)努力，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，培養(yǎng)學(xué)生，在中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化研究的道路上奮力前行，研發(fā)更高效的肝纖維化治療中藥制劑，更深入地闡明中藥的作用機(jī)制，為我國抗肝纖維化的研究和臨床療效在國際學(xué)術(shù)界占有重要地位而努力。