肝動脈灌注化療聯(lián)合XELOX方案治療胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的療效及安全性分析

肖 宇 馬力文 曹寶山 王墨培 陳 森 張 煜

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100083)

·臨床論著·

肝動脈灌注化療聯(lián)合XELOX方案治療胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的療效及安全性分析

肖 宇 馬力文*曹寶山 王墨培 陳 森 張 煜

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100083)

目的 探討肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)聯(lián)合XELOX方案對胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性。 方法 回顧性分析我院2002年1月～2008年12月不可切除的胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移41例資料，肝動脈灌注氟尿嘧啶脫氧核苷(fluorodeoxyuridine，F(xiàn)UDR)500 mg，第1～5天，靜脈給予奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，口服卡培他濱1000 mg/m2，每天2次，第1～14天。18例為一線化療，17例為二線化療，6例為三/四線化療。觀察無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、有效率(response rate RR)及總生存期(overall survival，OS)，并評估藥物不良反應(yīng)。 結(jié)果 一線化療18例RR 44.4%(8/18)，肝臟轉(zhuǎn)移灶RR 50.0%(9/18)；二線化療17例RR 23.5%(4/17)，肝臟轉(zhuǎn)移灶RR 29.4%(5/17)。一線、二線及三/四線治療的總體中位PFS分別為8、4、2.5月，肝轉(zhuǎn)移灶中位PFS分別為10.5、5、4月。Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要以白細(xì)胞減少(4例)、手足綜合征(4例)、感覺神經(jīng)障礙(3例)、腹瀉(4例)為主，均對癥治療治愈。 結(jié)論 HAIC聯(lián)合XELOX方案治療合并肝轉(zhuǎn)移的晚期胃腸道惡性腫瘤有一定療效，一線治療生存獲益更明顯，不良反應(yīng)可耐受。

肝動脈灌注； 肝轉(zhuǎn)移； 胃腸道腫瘤

肝臟是胃腸道惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移器官。Chan等[1]的研究顯示肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)聯(lián)合系統(tǒng)化療可提高肝轉(zhuǎn)移癌局部控制率，并可將18%無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌轉(zhuǎn)化為可切除，從而提高臨床獲益，但對總生存期的影響結(jié)果報道不一致。卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(xeloda and oxaliplatin，XELOX)系統(tǒng)化療配合HAIC的治療方案只在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助治療及晚期一線治療中有一些小規(guī)模的報道[2，3]。本研究回顧分析我科2002年1月～2008年12月應(yīng)用HAIC與XELOX方案治療不可切除的胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床資料，探討這種治療方式的療效及安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組41例，男27例，女14例。年齡42～76歲，中位年齡67歲。23例初診即為轉(zhuǎn)移性胃腸道惡性腫瘤(其中14例行原發(fā)灶姑息切除)，18例為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(手術(shù)時為Ⅲ期10例，Ⅳ期8例，手術(shù)至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間6～52個月，中位時間12個月)。均經(jīng)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶病理活檢證實為消化道惡性腫瘤，原發(fā)部位為直腸癌12例，結(jié)腸癌27例，胃癌2例，病理類型：中分化腺癌32例，黏液腺癌及低分化腺癌9例。均經(jīng)CT或MRI證實肝臟有可測量病灶，大小2～10 cm，轉(zhuǎn)移灶3～12個。生活質(zhì)量東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分[4]，其中21例轉(zhuǎn)移灶局限于肝，20例肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移(腹腔淋巴結(jié)及種植轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移3例，肺及腹腔轉(zhuǎn)移2例，肺及骨轉(zhuǎn)移1例，腹壁轉(zhuǎn)移1例，局部復(fù)發(fā)1例)。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移，肝臟有可測量病灶，不可手術(shù)切除，接受肝動脈泵植入化療。

1.2 方法

因患者接受該治療方案的意愿及時機不同，18例接受一線化療，17例接受二線化療，6例在三/四線時接受該方案。

以Seldinger法行經(jīng)皮經(jīng)股動脈穿刺，以彈簧圈栓塞胃十二指腸動脈(以防止術(shù)后導(dǎo)管端移位于肝總動脈或胃十二指腸動脈導(dǎo)致藥物胃十二指腸分流)，將導(dǎo)管置于肝固有動脈內(nèi)并與化療藥盒相連，再將化療藥盒埋置于右下腹皮下，術(shù)后5～7天傷口局部水腫消退后,經(jīng)皮于藥盒留置彎針給予氟尿嘧啶脫氧核苷(fluorodeoxyuridine，F(xiàn)UDR)500 mg肝動脈灌注2小時，第1～5天。XELOX給藥方法：奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴2小時，第1天，卡培他濱(希羅達(dá))1000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天。以上方案每21～28天為1周期，每2～3周期通過CT或MRI評價療效，有效或穩(wěn)定則繼續(xù)原方案治療，疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)則停止。

1.3 療效評價

按實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價客觀療效：完全緩解(complete release，CR)，所有靶病灶消失；部分緩解(partial release，PR)，靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較增加20%，或者出現(xiàn)1個或多個新病灶。每2～3個周期評價一次療效，化療停止后每2～3個月評價一次療效。CR及PR均判為有效，兩者總和百分比為總有效率(response rate，RR)。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為開始治療到腫瘤進(jìn)展或死亡的時間，總生存期(overall survival，OS)為治療開始至死亡的時間。所有患者均獲得完整OS數(shù)據(jù)。

1.4 不良反應(yīng)評價

化療毒性按WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)觀察評價，分為0～Ⅳ級[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS15.0軟件。應(yīng)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療完成情況及臨床療效

41例均肝固有動脈置管順利。隨訪時間6～94個月，1例意外死亡，其余40例均因腫瘤相關(guān)并發(fā)癥死亡。不同治療線數(shù)總體及肝轉(zhuǎn)移灶的臨床療效見表1。不同治療線數(shù)總體及肝轉(zhuǎn)移灶PFS以及OS見表2，圖1～3。其中一線治療2例總體評價CR，PFS分別為20個月及27個月，OS分別為70個月及65個月。2例(2/41，4.9%)局限于肝轉(zhuǎn)移的患者化療4個周期后行肝轉(zhuǎn)移灶切除，PFS分別為13個月及21個月，OS分別為49個月及65個月。

表1 不同治療線數(shù)總體及肝轉(zhuǎn)移灶的臨床療效[n(%)]

表2 不同治療線數(shù)生存結(jié)果

注：括號內(nèi)為中位數(shù)

2.2 不良反應(yīng)

具體見表3。化療副反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、感覺神經(jīng)障礙、手足綜合征、惡心嘔吐以及腹瀉、便秘，以Ⅰ/Ⅱ度不良反應(yīng)為主，>5%的Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要以白細(xì)胞減少、腹瀉、手足綜合征、感覺神經(jīng)障礙為主，經(jīng)對癥治療均緩解。1例三線化療第3周期出現(xiàn)返酸及Ⅲ度以上腹痛，經(jīng)胃鏡證實為胃潰瘍，導(dǎo)致停藥。未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。

圖1 各線治療的總體無進(jìn)展生存率(PFS) 圖2 各線治療的肝轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展生存率(PFS) 圖3 各線治療的總生存率(OS)

表3 化療不良反應(yīng)[n(%)]

不良反應(yīng)Ⅰ/ⅡⅢ/Ⅳ合計白細(xì)胞減少32(78．0)4(9．8)36(87．8)腹瀉6(14．6)4(9．8)10(24．4)手足綜合征23(56．1)4(9．8)27(65．9)感覺神經(jīng)障礙27(65．9)3(7．3)30(73．2)便秘8(19．5)2(4．9)10(24．4)肝功能異常4(9．8)2(4．9)6(14．6)惡心嘔吐15(36．6)2(4．9)17(41．5)上腹痛4(9．8)1(2．4)5(12．2)胃潰瘍01(2．4)1(2．4)口腔潰瘍6(14．6)06(14．6)腎功能異常1(2．4)01(2．4)

3 討論

系統(tǒng)化療聯(lián)合HAIC理論上可以增加化療療效并提高肝轉(zhuǎn)移灶的局部緩解率。FUDR在肝臟中首過代謝率達(dá)94%～99%，通過肝動脈給藥在肝腫瘤的藥物濃度是通過靜脈給藥的100～400倍，是最常應(yīng)用于肝動脈化療的藥物[6]。一項涉及10個隨機臨床試驗的meta分析[7]顯示，在無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中，通過HAIC給予FUDR聯(lián)合靜脈化療，有效率優(yōu)于單純靜脈化療(41%～62% vs. 9%～27%，RR=2.26，P<0.00001)，但總生存的獲益并不明確(HR=0.90，P=0.24)。

Shi等[2]應(yīng)用XELOX方案聯(lián)合HAIC輸注FUDR初始治療不能手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌54例，38例(70.4%)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，3年生存率達(dá)76%。其他臨床研究因患者異質(zhì)性、選擇方案不同及手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不一等原因，化療后轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的比例差異很大，總的來說Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果在15%左右[6]。本研究中一線治療的有效率達(dá)44.4%(8/18)，肝臟轉(zhuǎn)移灶治療有效率達(dá)50.0%(9/18)，2例(2/18,11.1%)局限于肝轉(zhuǎn)移的患者接受了轉(zhuǎn)移灶切除，考慮本組48.8%(20/41)存在肝外轉(zhuǎn)移，而且肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量及范圍不適宜手術(shù)，手術(shù)切除比例相對較低。

一項匯集了11個臨床觀察的meta分析[1]顯示，應(yīng)用HAIC治療伴有不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者，中位OS 24個月(13～36個月)，其中獲得手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶機會者中位OS 53個月(38～66個月)，未能手術(shù)切除者中位OS 16個月(9～22個月)。本研究中一線治療的中位OS 33.2月，其中2例獲得肝轉(zhuǎn)移灶切除者OS分別為49、65個月，與文獻(xiàn)報道相似。

通常情況下，二線以上的治療有效率低于初始一線治療，本研究結(jié)果也顯示一線治療有效率似有高于二線的趨勢[總RR 44.4%(8/18) vs. 23.5%(4/17)；肝轉(zhuǎn)移灶RR 50.0%(9/18) vs. 29.4%(5/17)]，因可能存在一線與二線組間影響觀察結(jié)果的因素不齊衡從而影響組間可比性，但即使這樣，在二線化療中也能獲得23.5%(4/17)的RR，肝轉(zhuǎn)移灶的局部控制率(RR+SD)達(dá)70.6%(12/17)。其中2例是在一線靜脈化療4個月PD的情況下二線應(yīng)用該方案，分別獲得7個月和12個月的緩解時間。一些臨床試驗也報道了多線治療的療效。一項涉及44例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析[8]顯示，即使經(jīng)過初始奧沙利鉑或伊立替康靜脈化療失敗，二線應(yīng)用奧沙利鉑進(jìn)行HAIC，也可獲得68%的客觀緩解率?？梢?，作為一種姑息治療手段，HAIC有其存在的價值。近年來，隨著靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，臨床療效在不斷改善，HAIC聯(lián)合靶向藥物的療效在不斷探索中，一項Ⅱ期臨床試驗[6]顯示，西妥昔單抗聯(lián)合HAIC及靜脈化療，治療合并肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌，RR可達(dá)85%，66%的患者獲得手術(shù)機會。這也為我們的臨床研究提示了方向。

在不良反應(yīng)方面，以骨髓抑制為主(本研究發(fā)生率87.8%，36/41)，與既往肝動脈化療報道相似[9]，>5%的Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要以白細(xì)胞減少、手足綜合征、感覺神經(jīng)障礙、腹瀉為主，經(jīng)過治療均可緩解。導(dǎo)致這些不良反應(yīng)的藥物以奧沙利鉑及卡培他濱為主，而肝動脈化療相關(guān)腹痛發(fā)生率達(dá)12.2%(5/41)，只有1例(2.4%)達(dá)到Ⅲ度并因此停藥。N016966研究[10]報道的XELOX一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有5%的Ⅲ度以上腹痛發(fā)生率。藥物性肝炎、膽管硬化及胃十二指腸潰瘍或炎癥是導(dǎo)致停止肝動脈灌注給藥的主要原因[11]。本研究中，1例化療完成后出現(xiàn)胃潰瘍，考慮經(jīng)肝動脈化療時藥物進(jìn)入胃十二指腸動脈所致，經(jīng)治療好轉(zhuǎn);Ⅲ/Ⅳ度肝功能異常的發(fā)生率4.9%(2/41)，導(dǎo)致化療藥物減量，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，與我院既往報道相似[12]。

總之，HAIC聯(lián)合XELOX方案治療合并肝轉(zhuǎn)移的胃腸道惡性腫瘤有一定療效，一線治療生存獲益更高，不良反應(yīng)可耐受。

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(修回日期：2015-11-17)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Hepatic Artery Infusion and Systemic XELOX Chemotherapy for Gastric and Colorectal Cancer with Liver Metastasis: Analysis of Curative Effect and Safety

XiaoYu,MaLiwen,CaoBaoshan,etal.

DepartmentofMedicalOncologyandRadiationSickness,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

Correspondingauthor:MaLiwen,E-mail:malw678@126.com

Objective To investigate the benefits and risks of hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) combined with systemic XELOX chemotherapy in gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis. Methods From January 2002 to December 2008, 41 patients with gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis underwent HAIC and systemic XELOX chemotherapy. Hepatic arterial infusion of fluorodeoxyuridine (500 mg) was performed from the first to the fifth day. Venous administration of oxaliplatin (130 mg/m2) was given on the first day. Oral medication of capecitabine (1000 mg/m2) was given twice a day from the first to the fourteenth day. Among them, 18 patients received first-line chemotherapy, 17 received second-line chemotherapy, and 6 received third/forth-line chemotherapy. The main outcome measures included progression-free survival (PFS), toxic effects, response rate (RR) and overall survival (OS). Results The RR of the first-line chemotherapy was 44.4% (8/18), with the RR of liver metastasis being 50.0% (9/18). The RR of the second-line chemotherapy was 23.5% (4/17), with the RR of liver metastasis being 29.4% (5/17). The median PFS for patients who received first-line, second-line, and third/forth-line chemotherapy were 8, 4, and 2.5 months, respectively, with the median PFS of liver metastasis being 10.5, 5, and 4 months, respectively. The most common Ⅲ/Ⅳ grade morbidity was leukocyte decreasing (4 cases), hand-foot syndrome (4 cases), peripheral neurosensory toxicity (3 cases), and diarrhea (4 cases), which were all cured with symptomatic treatment. Conclusions HAIC combined with systemic XELOX for gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis is effective. Patients can achieve more survival benefit from first-line chemotherapy. The toxicities can be alleviated through treatment.

Hepatic arterial infusion; Liver metastasis; Gastric and colorectal cancer

A

1009-6604(2016)01-0005-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.01.002

2015-09-23)

*通訊作者，E-mail：malw678@126.com