三種促排卵方案用于多囊卵巢綜合征患者促排卵效果

黃勁松

三種促排卵方案用于多囊卵巢綜合征患者促排卵效果

黃勁松

目的評(píng)價(jià)三種促排卵方案對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）引起的不孕癥患者的促排卵效果。方法PCOS患者255例（313個(gè)周期），隨機(jī)分為3組：來(lái)曲唑（LE）組，克羅米酚（CC）組和人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）組，給予不同的促排卵方案，觀察卵泡發(fā)育情況和排卵情況、子宮內(nèi)膜厚度、促排卵后妊娠結(jié)局和并發(fā)癥等。結(jié)果LE和HMG組有較高的排卵率，顯著高于CC組，排卵個(gè)數(shù)LE組顯著低于HMG組和CC組。HCG日子宮內(nèi)膜厚度CC組最薄，HMG組最厚。周期妊娠率LE組和HMG組高于CC組，未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）發(fā)生率，CC組顯著高于LE組和HMG組；流產(chǎn)率、多胎率和OHSS率三組無(wú)顯著差異，但在CC組和HMG組中均有多胎和OHSS發(fā)生。結(jié)論在PCOS患者的促排卵中，來(lái)曲唑促排卵由于對(duì)子宮內(nèi)膜抑制不明顯和單排卵傾向，排卵率和妊娠率較高，且并發(fā)癥較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

多囊卵巢綜合征 促排卵 來(lái)曲唑

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種婦科最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是以月經(jīng)紊亂，持續(xù)排卵障礙，高雄激素血癥，胰島素抵抗和卵巢多囊樣變等為主要特征的生殖功能障礙的內(nèi)分泌紊亂綜合征，是引起女性不孕的主要原因之一，在育齡婦女中發(fā)病率約6%～10%，占無(wú)排卵性不孕癥的75%［1］。為PCOS患者尋求一種安全、療效好的促排卵方案成為困擾臨床醫(yī)師的一個(gè)難題。本文比較來(lái)曲唑（LE）、克羅米酚（CC）及人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）對(duì)PCOS患者的促排卵效果，以期為PCOS患者促排卵治療方案進(jìn)行優(yōu)化選擇提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2015月6月本院婦科不孕癥門診PCOS患者255例（313個(gè)周期），PCOS的診斷依據(jù)2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。符合如下條件：年齡＜40 歲；不孕年限＞1 年；曾連續(xù)2個(gè)自然周期B 超監(jiān)測(cè)無(wú)排卵；經(jīng)輸卵管通暢性檢查（宮腔輸卵管碘油造影術(shù)或腹腔鏡手術(shù)）證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢；進(jìn)入本治療前 3 個(gè)月未行促排卵不孕治療。男方精液常規(guī)檢查均基本正常。

1.2 方法 促排卵前均使用口服避孕藥預(yù)治療3～6個(gè)月，至月經(jīng)第3天測(cè)定性激素五項(xiàng)在正常值范圍內(nèi)?；颊唠S機(jī)分為3組：（1）LE組：自然月經(jīng)周期或者人工周期月經(jīng)第3天開(kāi)始予LE 5mg/d，共5d。（2）CC組：月經(jīng)第5天服用CC 50 mg /d，共5d。（3）HMG組：采用低劑量遞增法肌注 HMG 37. 5 U/d 啟動(dòng)，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥劑量直到卵泡直徑≥18mm 止。當(dāng)卵巢內(nèi)至少一個(gè)卵泡＞18mm，且＞14mm卵泡不＞3個(gè)時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）10000U。囑患者于HCG注射日及次日同房。所有患者在注射HCG后48h B超監(jiān)測(cè)是否排卵，給予口服黃體酮軟膠丸200mg共14d。排卵后14d測(cè)血β-HCG，診斷是否妊娠，排卵后35d 復(fù)診經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)妊娠囊位置、個(gè)數(shù)及有無(wú)原始心管搏動(dòng)，判斷是否臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，方差齊時(shí)兩兩比較用LSD 檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)兩兩比較用Tamhane檢驗(yàn)。三組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵泡發(fā)育情況和排卵情況 HMG組優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)與CC組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均顯著高于LE組（P＜0.05）。同樣排卵個(gè)數(shù)LE組顯著低于HMG組和CC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而排卵率，CC組顯著低于LE組和HMG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LE組和HMG組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。達(dá)HCG日天數(shù)和HCG日最大卵泡直徑各組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較 三組子宮內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CC組最薄，HMG組最厚。

2.3 促排卵后妊娠結(jié)局和并發(fā)癥比較 周期妊娠率三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LE組和HMG組高于CC組，未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）發(fā)生率，CC組顯著高于LE組和HMG組；流產(chǎn)率、多胎率和OHSS率三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在CC組和HMG組中均有多胎和卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生。

表1 三組促排卵方案的促排卵效果比較（x±s）

3 討論

PCOS是常見(jiàn)的不排卵性不孕癥的原因，有70%的不排卵性不孕與PCOS有關(guān)，應(yīng)用藥物誘發(fā)排卵已成為臨床工作常用治療手段，但其中存在的問(wèn)題有待進(jìn)一步解決，如低妊娠率、多胎妊娠率、OHSS等。

CC是自上世紀(jì)60年代開(kāi)始臨床應(yīng)用廣泛的一線促排卵藥物，其通過(guò)拮抗下丘腦、垂體的雌激素受體，解除雌激素對(duì)下丘腦、垂體的負(fù)反饋抑制作用，使垂體促性腺激素分泌增多，誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。HMG含有FSH及LH可以刺激卵泡發(fā)育成熟，通過(guò)正反饋使垂體分泌大量的LH而誘發(fā)排卵，但臨床上很容易誘發(fā)多胎妊娠和OHSS的發(fā)生。來(lái)曲唑（LE）第三代芳香化酶抑制劑，通過(guò)抑制芳香化酶的合成作用，抑制雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，降低體內(nèi)雌激素的水平，解除其對(duì)性腺軸的負(fù)反饋，使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育，形成優(yōu)勢(shì)卵泡［2］。

本資料顯示在HCG日，CC和HMG的優(yōu)勢(shì)卵巢數(shù)和排卵個(gè)數(shù)要高于LE，這可能是由于克羅米芬有較長(zhǎng)的半衰期（2周），其與中樞性雌激素受體結(jié)合后被清除的時(shí)間較長(zhǎng)，解除對(duì)FSH的中樞性抑制，導(dǎo)致多卵泡發(fā)育。HMG含有促卵泡激素（FSH）及促黃體激素（LH）可以刺激卵泡發(fā)育成熟，通過(guò)正反饋使垂體分泌大量的LH而誘發(fā)排卵。而來(lái)曲唑保持雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔玫耐暾?，且半衰期較短（45h），到卵泡發(fā)育后期，其降低雌激素水平的作用明顯減弱，優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)，雌激素逐漸上升，負(fù)反饋抑制FSH，使其余小卵泡閉鎖，從而提高單卵排卵率［3］。因此來(lái)曲唑中促排卵過(guò)程中出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目更少，有單排卵傾向，理論上更有利于減少多胎妊娠率及卵巢過(guò)度刺激出現(xiàn)。本研究也顯示CC組和HMG組均有多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激的發(fā)生，而LE組則未出現(xiàn)一例。

本研究顯示子宮內(nèi)膜厚度在CC組最薄，由于克羅米芬可拮抗子宮內(nèi)膜的雌激素受體，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織蛻膜化不全，植入窗期吞飲泡減少，子宮內(nèi)膜增生受抑制，而來(lái)曲唑組在HCG日子宮內(nèi)膜平均厚度8.95mm，此水平有利于胚胎的種植，而徐慶麗［4］等的研究也顯示應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵有良好的子宮內(nèi)膜容受性，這是因?yàn)閬?lái)曲唑有較短的半衰期，雖然其產(chǎn)生了雌激素缺乏的環(huán)境，但對(duì)內(nèi)膜未產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。相比之下，克羅米芬的半衰期較長(zhǎng)，克羅米芬聚集物能積累到下一周期，占據(jù)子宮內(nèi)膜、宮頸等組織的雌激素受體，發(fā)揮抗雌激素的作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織水腫不充分，蛻膜化不完全，不利于精子穿行和受精卵著床，因此用來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵較克羅米芬在卵泡發(fā)育和內(nèi)膜的反應(yīng)性上更有優(yōu)勢(shì)［5］。這也導(dǎo)致周期妊娠率LE組高于CC組。

多囊卵巢綜合征患者應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵治療，由于其對(duì)子宮內(nèi)膜抑制不明顯和單排卵傾向，使其既有良好的排卵率和妊娠率，又有較少的并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用，但由于來(lái)曲唑臨床應(yīng)用時(shí)間較短，能否成為臨床一線促排卵用藥，需要再進(jìn)一步的多中心、大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

［1］Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndromeBest Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2004,18(5)：737-754.

［2］王瑋,滑天,曹金鳳,等.來(lái)曲唑在多囊卵巢綜合征促排卵中的應(yīng)用.山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,51：25-28.

［3］Roy KK, Baruah J, Singla S, et al. A prospective randomized trial comparing the efficacy of Letrozole and Clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndromeHum Reprod Sci, 2012,5(1)：20-25.

［4］徐慶麗,李楷濱,蔡知天,等.不同促排卵方案對(duì)子宮內(nèi)膜血流、厚度、類型的影響.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2012：295-298.

［5］戴潔.來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)多囊卵巢綜合征患者促排卵治療的比較.中華全科醫(yī)學(xué), 2011, 09(11)：1745-1746.

ObjectiveTo investigate the effect of three different ovarian stimulation protocols in promoting ovulation in infertile women with polycystic ovarian syndrome（PCOS）. Method 255 patients were subjected to three ovary stimulation protocols：letrozole（LE），clomiphene citrate（CC），human menopausal gonadotropin（HMG）.The number of follicles，endometrial thickness，pregnancy rate per cycle were compared. Result The ovulation rate were signifi cantly higher in LE and HMG group. the number of ruptured follicles were signifi cantly lower in LE group；the endometrial thickness at time of HCG administration was signifi cantly higher in patents of HMG group. Pregnancy rates were signifi cantly higher in LE and HMG group，compaed with that in CC group. In CC group had higher incidence rate of luteinized unruptured folliclesyndrome（LUFS）. The abortion rate，Multiple birth rate and OHSS rate were no signifi cant difference in three group，but there were OHSS and multiple birth occurred in CC group and HMG group.ConclusionThe letrozole in patients with PCOS is effective in ovulatoing，and tends to single-follicle development. letrozole showed better ovulation rate and pregnancy rate，while had fewer complication，should be applied extensively in clinic.

Polycystic ovarian syndrome Ovulation Letrozloe

214023 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科