重癥肌無(wú)力與肉毒中毒臨床診治體會(huì)

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）、肉毒中毒為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉接頭疾病，兩者臨床表現(xiàn)可相似，若肌無(wú)力患者具晨輕暮重等明顯肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性特點(diǎn)，疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性，再加上新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）低頻遞減等典型MG表現(xiàn)者，MG診斷不難（乙酰膽堿受體抗體檢測(cè)我院未開(kāi)展，且其要在數(shù)天或數(shù)周后才能有結(jié)果，而且MG患者檢測(cè)敏感性?xún)H約88%[1，2]）；若患者有明確自制臭豆腐、生冷、罐裝、腌制等易致肉毒桿菌污染食品服用流行病學(xué)史，RNS高頻遞增等典型肉毒中毒表現(xiàn)，肉毒中毒診斷不難，但在臨床實(shí)際工作中，由于患者臨床實(shí)際情況的復(fù)雜性，兩者存在易混淆情況，兩者臨床診治體會(huì)如下，供大家參考，以免延誤診斷與治療。

1 臨床資料

例1：女，50歲，以\"吞咽困難、四肢無(wú)力8d\"為主訴入院。既往有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。病情進(jìn)行性加重，入院查雙眼瞼下垂，眼瞼下垂明顯不對(duì)稱(chēng)，右側(cè)重，吞咽困難，四肢肌力弱，近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端4+級(jí)（肌力受損以近端明顯），感覺(jué)檢查無(wú)異常，病理征陰性；查頭MRI未見(jiàn)異常，胸片、腹部B超、大生化等常規(guī)檢查無(wú)異常，免疫全套示IgA4.71g/L，稍高，余未見(jiàn)異常，腫瘤六項(xiàng)、血沉、抗O+類(lèi)風(fēng)濕因子、甲狀腺功能測(cè)定、ENA酶譜、胸腺CT均未見(jiàn)異常；肌電圖示右面神經(jīng)重復(fù)電刺激低頻遞減，右尺神經(jīng)重復(fù)電刺激陰性；新斯的明試驗(yàn)：初不明顯，間斷肌注新斯的明達(dá)2mg，患者瞼下垂及四肢無(wú)力較前好轉(zhuǎn)，呈陽(yáng)性，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、肌電圖、新斯的明試驗(yàn)等檢查結(jié)果考慮診斷MG，予溴吡斯的明口服后效佳，上述肌無(wú)力癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院（患者及家屬拒絕使用激素及免疫球蛋白進(jìn)一步治療）?；颊叱鲈汉蟊憩F(xiàn)肌無(wú)力明顯波動(dòng)性，肌肉呈病態(tài)易疲勞，活動(dòng)量大、走路時(shí)長(zhǎng)肌無(wú)力加重，休息后肌無(wú)力明顯減輕，日常生活不受影響。患者最終確診MG。

例2：女，40歲，以\"視物成雙、漸進(jìn)性四肢無(wú)力1月余\"為主訴由下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)入。病前1w有服用自制臭豆腐史（家人同吃，無(wú)不適）。入院查顱神經(jīng)未見(jiàn)明顯異常，四肢肌力差，肌力受損近端明顯，近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端4+級(jí)，病理征陰性，感覺(jué)查未見(jiàn)異常。頭CT平掃未見(jiàn)異常，腦脊液常規(guī)、生化檢查正常，胸片、腹部B超、大生化等常規(guī)檢查無(wú)異常，甲狀腺激素水平測(cè)定正常，抗甲狀腺球蛋白抗體261.70IU/mL，增高，免疫全套示IgA6.36g/L，稍高，余未見(jiàn)異常，腫瘤六項(xiàng)、血沉、ENA酶譜、胸腺CT未見(jiàn)異常；RNS我院檢測(cè)陰性（入院前9d于下級(jí)醫(yī)院檢查示：雙側(cè)面神經(jīng)、正中神經(jīng)重復(fù)神經(jīng)電刺激未見(jiàn)遞增遞減現(xiàn)象；雙側(cè)尺神經(jīng)重復(fù)神經(jīng)電刺激20Hz、50Hz出現(xiàn)遞增現(xiàn)象）；新斯的明試驗(yàn)（-），患者否認(rèn)晨輕暮重、肌無(wú)力癥狀存在明顯波動(dòng)性，據(jù)患者臨床表現(xiàn)、肌電圖、新斯的明試驗(yàn)檢查結(jié)果結(jié)合患者病前有服用自制臭豆腐史，初考慮肉毒中毒可能性大，建議患者使用肉毒抗毒素，患者拒絕（覺(jué)價(jià)貴），予溴吡斯的明60mgTid.po后患者肌無(wú)力明顯好轉(zhuǎn)出院。出院診斷肌無(wú)力原因待查，MG不除外，囑繼續(xù)口服溴吡斯的明，隨診。出院后患者表現(xiàn)易疲勞，不能干重活，休息后好轉(zhuǎn)，服用溴吡斯的明肌無(wú)力可明顯改善?；颊咦罱K確診MG。

例3：男，53歲，以\"視物成雙4d，加重伴吞咽困難及全身無(wú)力10d\"為主訴入院。病前10d前有服用自制臭豆腐史（家人同吃，無(wú)不適）。入院查精神差，雙眼瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，外展、內(nèi)收不全，張口困難，吞咽困難，構(gòu)音障礙，四肢肌力4級(jí)，病理征陰性，感覺(jué)查未見(jiàn)異常。查頭MRI未見(jiàn)異常、胸片、腹部B超等常規(guī)檢查、大生化、免疫全套、甲狀腺功能測(cè)定、腫瘤六項(xiàng)等實(shí)驗(yàn)室檢查、胸腺CT均無(wú)異常，肌電圖示右面神經(jīng)重復(fù)電刺激低頻遞減，新斯的明試驗(yàn)（+），患者訴肌無(wú)力有晨輕暮重特點(diǎn)，眼肌疲勞試驗(yàn)可疑陽(yáng)性，綜合患者臨床表現(xiàn)及肌無(wú)力特點(diǎn)、輔助檢查結(jié)果初考慮MG可能性大，予溴吡斯的明口服后療效初較明顯，肌無(wú)力有改善，后效差，加予激素及免疫球蛋白靜點(diǎn)，患者肌無(wú)力無(wú)改善，進(jìn)行性加重，結(jié)合患者病前有服用自制臭豆腐史，考慮肉毒中毒可能性大，予靜點(diǎn)肉毒抗毒素治療后，患者臨床癥狀明顯改善后出院。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及病前服用自制臭豆腐史和肉毒抗毒素治療效果佳，最終確診肉毒中毒。

例4：男，68歲，以\"視物成雙、模糊5d\"為主訴入院。有長(zhǎng)期早餐吃榨菜飲食習(xí)慣。入院查雙眼外展、內(nèi)收受限，余顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢肌力正常，感覺(jué)查未見(jiàn)異常，病理征陰性?；颊卟∏檫M(jìn)展，入院第3d晨起后發(fā)現(xiàn)雙眼瞼下垂（眼瞼下垂明顯不對(duì)稱(chēng)，以左側(cè)明顯），四肢無(wú)力，以雙上肢肌力受損明顯，雙上肢肌力3級(jí)，雙下肢5-級(jí)（病理征陰性），患者否認(rèn)肌無(wú)力呈晨輕暮重等波動(dòng)性特點(diǎn)，查頭MRI示雙側(cè)額葉、枕葉、右頂葉多發(fā)點(diǎn)狀缺血，胸片、腹部B超等常規(guī)檢查、大生化、免疫全套、甲狀腺功能測(cè)定、腫瘤六項(xiàng)等實(shí)驗(yàn)室檢查、胸腺CT均無(wú)異常，新斯的明試驗(yàn)弱陽(yáng)性，疲勞試驗(yàn)（+），考慮患者M(jìn)G可能性大，予溴吡斯的明口服（期間查肌電圖示左面神經(jīng)、左尺神經(jīng)重復(fù)神經(jīng)電刺激陰性），患者服用溴吡斯的明后肌無(wú)力有減輕，但改善不明顯，尤眼瞼下垂改善不明顯，加用激素及免疫球蛋白靜點(diǎn)，經(jīng)上述治療后，患者臨床癥狀改善明顯（四肢肌無(wú)力及顱神經(jīng)麻痹均明顯減輕），且肌無(wú)力呈明顯晨輕暮重等波動(dòng)性特點(diǎn)?；颊咦罱K確診MG。

2 診治體會(huì)

2.1肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性 MG患者肌肉呈病態(tài)易疲勞，臨床肌無(wú)力常具有活動(dòng)后加重、休息后減輕、晨輕暮重波動(dòng)性特點(diǎn)，肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性為MG一重要臨床特征，對(duì)MG的診斷與鑒別診斷具有重要參考價(jià)值。但臨床需注意非所有MG患者肌無(wú)力均具有此明顯癥狀波動(dòng)性特點(diǎn)，在重癥、急性進(jìn)展性MG患者表現(xiàn)可不明顯，如例2、例4。例2患者于我科住院期間否認(rèn)肌無(wú)力晨輕暮重、波動(dòng)性特點(diǎn)，病情好轉(zhuǎn)出院后方表現(xiàn)肌無(wú)力明顯波動(dòng)性，活動(dòng)后加重，休息后減輕，不能干重活；例4患者住院期間初亦否認(rèn)肌無(wú)力晨輕暮重、有波動(dòng)性現(xiàn)象，在后使用激素及免疫球蛋白治療，病情好轉(zhuǎn)后訴肌無(wú)力呈明顯晨輕暮重等波動(dòng)性特點(diǎn)。也就是說(shuō)，臨床上當(dāng)患者否認(rèn)肌無(wú)力具有晨輕暮重等波動(dòng)性特點(diǎn)時(shí)，我們不能除外MG診斷。臨床亦可見(jiàn)有些非MG患者訴肌無(wú)力亦存在此波動(dòng)性特點(diǎn)，如例3，分析原因可能與肉毒中毒患者活動(dòng)亦可致疲勞[2]有關(guān)，另不除外與肌無(wú)力波動(dòng)性感覺(jué)為一主觀(guān)癥狀，受患者主觀(guān)因素影響可能。此點(diǎn)臨床診斷MG時(shí)需注意。故對(duì)患者進(jìn)一步行疲勞試驗(yàn)確認(rèn)到底有無(wú)肌無(wú)力波動(dòng)性特點(diǎn)及程度如何十分重要。

2.2疲勞試驗(yàn) 令受累骨骼肌連續(xù)活動(dòng)后肌無(wú)力明顯加重，休息后恢復(fù)，稱(chēng)為疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性[1，3]。疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性為MG診斷一重要佐證。由于MG患者臨床肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性（活動(dòng)后加重、休息后減輕，晨輕暮重等）受患者主觀(guān)因素影響可能較大，且在重癥及MG急性進(jìn)展期可能表現(xiàn)不明顯，臨床考慮診斷MG時(shí)，除詢(xún)問(wèn)患者肌無(wú)力有無(wú)晨輕暮重等波動(dòng)性特點(diǎn)外，需進(jìn)一步行疲勞試驗(yàn)以進(jìn)一步明確患者臨床肌無(wú)力有無(wú)波動(dòng)性這一重要特點(diǎn)。如例4患者，雖否認(rèn)肌無(wú)力波動(dòng)性特點(diǎn)，但查疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)合新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性等，對(duì)其最終確診MG起重要作用。故臨床考慮診斷MG，需重視行疲勞試驗(yàn)檢查。疲勞試驗(yàn)為MG查體一重要試驗(yàn)，對(duì)MG診斷有重要意義。臨床行疲勞試驗(yàn)檢查需注意具體做法與判定標(biāo)準(zhǔn)需正規(guī)[4，5]，以避免因方法不正規(guī)及受檢查者主觀(guān)因素等影響致假陽(yáng)性等情況而延誤診斷。另外需注意肉毒中毒患者活動(dòng)亦可致疲勞，如例3，但不如MG那么顯著[2]。臨床對(duì)疲勞試驗(yàn)可疑陽(yáng)性肌無(wú)力患者尤要結(jié)合余檢查結(jié)果及病史進(jìn)行綜合分析判斷。

2.3新斯的明試驗(yàn) 膽堿酯酶抑制劑能增加神經(jīng)肌肉接頭突觸間隙乙酰膽堿（Ach）含量，常能改善MG患者肌無(wú)力癥狀，MG患者新斯的明試驗(yàn)常陽(yáng)性，抗膽堿酯酶治療常有效。新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)MG診斷有重要意義，有重要輔助診斷價(jià)值。但臨床須注意非所有MG患者該試驗(yàn)均陽(yáng)性，該試驗(yàn)陰性不能除外MG。對(duì)于乙酰膽堿受體（AchR）破壞嚴(yán)重的重癥MG患者，膽堿酯酶抑制劑療效不佳或無(wú)療效，新斯的明試驗(yàn)可為弱陽(yáng)性甚或陰性[4]。如例4MG患者新斯的明試驗(yàn)僅表現(xiàn)弱陽(yáng)性，患者對(duì)其后溴吡斯的明療效亦不佳（四肢肌無(wú)力改善不明顯，瞼下垂無(wú)改善），直至后使用激素及免疫球蛋白治療（抑制自身免疫治療，病因治療）療效佳，患者瞼下垂及四肢肌無(wú)力癥狀消失，僅遺留少許眼外肌運(yùn)動(dòng)障礙（復(fù)視），后出院繼續(xù)口服硫唑嘌呤免疫治療后，上述復(fù)視癥狀亦漸消失。臨床尚需注意由于新斯的明試驗(yàn)中選擇肌注新斯的明量偏小所致試驗(yàn)假陰性情況，如例2。此例MG患者雖肌注新斯的明1mg后新斯的明試驗(yàn)呈陰性，但予溴吡斯的明口服后療效佳，肌無(wú)力明顯改善（該患者偏胖、BMI偏大）。故臨床考慮MG，行新斯的明試驗(yàn)時(shí)，需依患者體重、病情嚴(yán)重程度等個(gè)體化選擇新斯的明肌注量（1～2mg）[1]，避免肌注量小引起試驗(yàn)假陰性而延誤診斷。例1患者新斯的明間斷肌注達(dá)2mg后，方呈陽(yáng)性表現(xiàn)。臨床亦需注意新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性亦非MG所獨(dú)有，也可見(jiàn)于其它神經(jīng)肌肉接頭疾病，如肉毒中毒等[1]，如例3，但MG常明顯，且陽(yáng)性率較高。故僅依新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性不能確診MG，需結(jié)合病史、疲勞試驗(yàn)、肌電圖等表現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷。

2.4重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS） 對(duì)MG患者行RNS檢查，低頻刺激可呈遞減反應(yīng)，為其一重要電生理特征，RNS低頻遞減陽(yáng)性，對(duì)MG的診斷有重要價(jià)值。需注意：①臨床考慮診斷MG可能，為避免抗膽堿酯酶藥物對(duì)RNS檢查結(jié)果的干擾，RNS檢查應(yīng)在停用新斯的明17h后進(jìn)行，最好24h后進(jìn)行，否則可出現(xiàn)假陰性[1，5]，如例4。由于患者當(dāng)時(shí)病情進(jìn)展、危重，臨床是先予溴吡斯的明口服后方行的RNS檢測(cè)（檢測(cè)前未停藥），RNS檢測(cè)陰性，不能除外抗膽堿酯酶藥物致假陰性可能。②雖然RNS低頻遞減陽(yáng)性為MG一重要特征，對(duì)MG診斷幫助很大（如例1），但臨床需注意非所有MG患者RNS檢測(cè)均呈低頻遞減陽(yáng)性，陽(yáng)性率非100%，可為陰性，如例2。RNS陰性不能除外MG。RNS檢測(cè)陽(yáng)性率與患者M(jìn)G類(lèi)型、病情嚴(yán)重程度及檢測(cè)肌肉部位、數(shù)量等因素有關(guān)，在疾病的不同階段陽(yáng)性率亦可不同。一般于重癥、非眼肌型患者檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性率高，多受累肌肉檢測(cè)，尤近端肌肉檢測(cè)可提高陽(yáng)性率。于疾病恢復(fù)期RNS檢測(cè)可轉(zhuǎn)為陰性[2，4，5]。③另外亦需注意神經(jīng)肌肉接頭其它疾病，如肉毒中毒，RNS檢測(cè)亦可呈低頻遞減陽(yáng)性，如例3。RNS依肉毒中毒病程、疾病進(jìn)展不同時(shí)期、病情嚴(yán)重程度不同表現(xiàn)可不同，重癥可出現(xiàn)低頻遞減陽(yáng)性[2]。也就是說(shuō)，RNS檢測(cè)低頻遞減陽(yáng)性非僅出現(xiàn)在MG患者，對(duì)MG診斷的特異性非100%。臨床僅憑RNS檢測(cè)低頻遞減陽(yáng)性無(wú)法確診MG。④最后需補(bǔ)充一提的是臨床上我們所說(shuō)的RNS檢測(cè)遞增、遞減陽(yáng)性有明確的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)作電位波幅第4或第5波比第1波在低頻刺激時(shí)遞減15%以上（部分定為10%），高頻刺激時(shí)遞減30%以上方分別稱(chēng)為低頻遞減陽(yáng)性和高頻遞減陽(yáng)性。高頻刺激動(dòng)作電位最高波幅比第1波波幅遞增達(dá)100%以上稱(chēng)為遞增陽(yáng)性[5，6]，57%以上為可疑陽(yáng)性[1]。臨床在做出RNS結(jié)果判斷上需注意以上遞增、遞減陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，上述例2，我們最后在仔細(xì)查閱患者在下級(jí)醫(yī)院RNS檢測(cè)數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)尺神經(jīng)20Hz、50Hz重復(fù)電刺激波幅遞增幅度并未達(dá)到陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)（僅為17.6%～23.7%），故臨床上我們須準(zhǔn)確了解RNS遞增、遞減陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，方能做出準(zhǔn)確的RNS結(jié)果判斷，以免誤診。

2.5肉毒中毒流行病學(xué)史 肉毒中毒患者常有服用自制臭豆腐、豆瓣醬、生冷、腌制、罐裝等易致肉毒桿菌污染食品流行病學(xué)史，對(duì)肉毒中毒診斷十分有幫助，若同時(shí)服用者亦出現(xiàn)肌無(wú)力等類(lèi)似表現(xiàn)，十分利于肉毒中毒診斷。對(duì)于單個(gè)發(fā)生的肉毒中毒病例，診斷起來(lái)有一定難度。小鼠毒素中和試驗(yàn)以及對(duì)可疑食物的培養(yǎng)，可證實(shí)診斷，但臨床不易開(kāi)展。此外由于肉毒中毒患者在綜合醫(yī)院病源量有限，涉及檢測(cè)試劑、經(jīng)濟(jì)學(xué)方面等原因使得肉毒毒素血清學(xué)及糞便檢測(cè)在綜合醫(yī)院亦不易開(kāi)展。臨床診治肉毒中毒時(shí)發(fā)現(xiàn)同食自制臭豆腐等易致肉毒中毒食物者，僅個(gè)別發(fā)病者亦不少見(jiàn)，如例3（家人同食，未發(fā)病）。此點(diǎn)臨床需注意。此外臨床尚發(fā)現(xiàn)有些MG患者肌無(wú)力發(fā)病前亦有明確自制臭豆腐等易致肉毒中毒食品服用史，如例1、例2患者，例4患者亦有服用榨菜飲食習(xí)慣，也就是說(shuō)臨床肌無(wú)力診斷時(shí)需注意在服用自制臭豆腐等易致肉毒中毒食品后出現(xiàn)的肌無(wú)力非一定為肉毒中毒，雖然易致肉毒桿菌污染食品服用史對(duì)肉毒中毒診斷十分必要和重要，但臨床僅憑該類(lèi)食品服用史，在缺乏病原學(xué)有關(guān)檢查的情況下無(wú)法確診肌無(wú)力一定為肉毒中毒所致。有些MG患者肌無(wú)力發(fā)病前亦有明確自制臭豆腐等服用史，此點(diǎn)臨床需注意。MG患者在服用自制臭豆腐等后發(fā)病在臨床上究竟為巧合，抑或?yàn)橐徽T發(fā)因素，若是，其具體誘發(fā)機(jī)制又是怎樣，目前尚不可知，臨床可繼續(xù)觀(guān)察。

2.6癥狀不對(duì)稱(chēng)性 MG患者臨床眼外肌麻痹癥狀（眼瞼下垂、斜視、復(fù)視等）常不對(duì)稱(chēng)[1，4]，上述例1、例4MG患者眼瞼下垂明顯不對(duì)稱(chēng)。臨床肌無(wú)力考慮MG、肉毒中毒等神經(jīng)肌肉接頭疾病所致時(shí)，若患者出現(xiàn)眼瞼下垂等眼外肌麻痹表現(xiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)時(shí)利于MG診斷。

2.7抗膽堿酯酶藥物療效 服用溴吡斯的明后輕、中度全身型MG多有效，某些眼肌型療效可不佳，重癥MG常無(wú)效[1]。輕、中度肉毒中毒患者服用溴吡斯的明后肌無(wú)力癥狀可有好轉(zhuǎn)[1]。如例3肉毒中毒患者在病情初期使用溴吡斯的明后肌無(wú)力有改善。

綜上所述，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性、RNS低頻遞減等均非MG所獨(dú)有，亦可見(jiàn)于肉毒中毒患者；上述檢查陰性亦不能除外MG。兩者典型病例診斷不難，但在臨床實(shí)際工作中，由于患者起病形式、病程、就診時(shí)間、病情嚴(yán)重程度等不同，MG患者臨床肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性、新斯的明試驗(yàn)結(jié)果、電生理RNS表現(xiàn)、膽堿酯酶抑制劑療效等存在多樣性與復(fù)雜性，有時(shí)與肉毒中毒很難區(qū)別，此時(shí)需對(duì)患者既往疾病史尤甲亢等自身免疫性疾病史、發(fā)病誘因（食物飲用史、感冒、勞累等）、起病形式、癥狀波動(dòng)性、疲勞試驗(yàn)、新斯的明試驗(yàn)結(jié)果、電生理RNS表現(xiàn)等進(jìn)行綜合分析判斷，才能對(duì)MG與肉毒中毒進(jìn)行有效診斷與鑒別診斷，以防誤診誤治。

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