生殖內(nèi)分泌對癲癇的影響

摘要：臨床研究發(fā)現(xiàn)：①癲癇對生殖內(nèi)分泌有影響。②抗癲癇藥物對生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)也有影響。③生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂可導(dǎo)致癲癇的發(fā)作。如果在生殖內(nèi)分泌對癲癇的影響有所突破將會減輕藥物對癲癇患者的影響故本人將從雌激素、孕激素及其代謝產(chǎn)物、雄激素對癲癇的影響做如下綜述。

關(guān)鍵詞：癲癇；生殖內(nèi)分泌

1 激素對腦部的功能具有重要的影響

激素還可以通過改變神經(jīng)元的興奮性而改變癲癇發(fā)作的閾值。激素通過作用不同的靶點，對不同腦區(qū)產(chǎn)生不同的影響。大多數(shù)類固醇激素的作用位點包括下丘腦和邊緣皮質(zhì)，并通過這些部位進(jìn)一步影響個體行為和內(nèi)分泌功能。有大量的研究證實激素與癲癇密切相關(guān)，癲癇發(fā)作在生命不同階段可有不同的形式，也可能與激素水平發(fā)生改變相關(guān)：①女性癲癇患者可由于月經(jīng)初潮、經(jīng)期、妊娠、避孕藥及絕經(jīng)而產(chǎn)生癲癇發(fā)作的改變[1]，根據(jù)統(tǒng)計大約有70%的女性癲癇患者患有經(jīng)期性癲癇。Herzog等認(rèn)為月經(jīng)周期中癲癇發(fā)作呈周期性加劇，發(fā)作頻率比基礎(chǔ)頻率增加2倍以上；②失神發(fā)作在青春期有可能加重，如復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)變成全身強直陣攣發(fā)作；③一些癲癇尤其是良性兒童中央一顳區(qū)棘波灶性癲病在男性青春期往往減輕，而青春期肌陣攣和光敏性癲病則可能在此時期出現(xiàn)[2]；④泌乳素水平提高是癲癇樣事件后診斷是否是癲癇發(fā)作的方法；⑤促腎上腺皮質(zhì)激素可用于治療嬰兒痙攣。

2 對癲癇起主要作用的激素有

2.1雄激素 雄激素具有抗癲癇作用，它有兩個主要的生物學(xué)活性代謝產(chǎn)物：雌二醇和3α-雄烷二醇（3α-DIOL）。他們對神經(jīng)有相反的興奮的作用。通過芳香化酶及細(xì)胞色素P450酶的作用它可轉(zhuǎn)化為雌二醇。同時在前列腺、肝臟、皮膚和大腦顆粒細(xì)胞合成3α-DIOL。3α-DIOL和AP結(jié)構(gòu)相似，具有類似的還原代謝途徑，可以調(diào)節(jié)GABAA受體活性。3α-DIOL對戊四氮或苦味毒誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作具有劑量依賴性抑制作用。男性內(nèi)源性睪酮代謝產(chǎn)物雄甾酮和5β-雄酮，也具有抗驚厥功能。在一些動物實驗中表明睪酮可提高動物的發(fā)作閾值。并且在內(nèi)分泌異常伴有性功能障礙的男性患者中，腦電圖（EEG）的異常十分常見。

2.2雌激素 雌激素具有致癲癇作用如：一些學(xué)者觀察到E2水平在一些男性癲癇患者中明顯升高。雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇，其中以雌二醇為主。雌二醇又分為17α-雌二醇和17β-雌二醇。17α-雌二醇在大腦內(nèi)合成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有更重要的生物學(xué)活性[3]。雌激素致癲癇的基因效應(yīng)是雌激素被動進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合并激活雌激素受體，結(jié)合后受體復(fù)合物形成轉(zhuǎn)錄因子，與基因上激素受體元件結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成而影響多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的釋放、活性以及其突觸后抑制作用來發(fā)揮作用，作用緩慢，稱之為基因效應(yīng)[4]；其中主要包括調(diào)節(jié)編碼谷氨酸脫羧酶（GAD）的mRNA，使GAD合成減少和GA-BA（A）受體亞基合成率降低，從而引起GABA水平降低和GABA（A）受體亞基的數(shù)目減少，最終導(dǎo)致腦內(nèi)GABA能的抑制作用降低，抑制性突出后電位幅度減小，致使腦內(nèi)神經(jīng)元的興奮性增加而誘發(fā)癲癇[5]。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雌激素還可通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)來改變神經(jīng)元的可塑性，Murphy通過實驗證實：雌激素可增加海馬區(qū)神經(jīng)元的樹突棘密度，從而升高其興奮性[6]。雌激素通過細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的快速作用，稱為膜效應(yīng)。膜效應(yīng)主要通過GABA（A）受體和N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體介導(dǎo)，雌激素通過占據(jù)GA-BA（A）受體上的類固醇識別位點，引起C1-介導(dǎo)發(fā)生變化，從而降低了GABA（A）受體介導(dǎo)的抑制性功能；同時雌激素還可以作為一個受體激動劑，作用于NMDA受體來介導(dǎo)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的興奮性。Scharfman等研究雌激素/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）神經(jīng)肽Y（NPY）三分子級聯(lián)在海馬功能與激素調(diào)節(jié)中的重要作用時指出：雌激素可能誘導(dǎo)BDNF表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元內(nèi)NPY的合成，反過來雌激素對海馬的結(jié)構(gòu)和電生理影響又要由BDNF所介導(dǎo)，一旦三分子級聯(lián)遭到破壞，就會誘導(dǎo)癲癇等和海馬相關(guān)的神經(jīng)學(xué)疾病發(fā)生[7]。

也有學(xué)者進(jìn)行雌激素神經(jīng)保護(hù)機制的研究：鑒于大量的雌激素在海馬區(qū)被合成，Zhou等把研究焦點集中于（芳香酶）雌激素合成的限速酶，目的是為了檢測癲癇發(fā)作時局部合成的雌激素的作用。他們通過GABA拮抗劑阻斷所培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元內(nèi)的GABA（A）受體，來模擬癲癇活動狀態(tài)，計數(shù)培養(yǎng)切片中樹突棘的數(shù)量并衡量其中的雌激素釋放水平發(fā)現(xiàn)：樹突棘的數(shù)量嚴(yán)重減少且合成的雌激素水平也大大減低。然而聯(lián)合運用雌激素和GABA拮抗劑時，可使減少的樹突棘數(shù)量得以恢復(fù)，但是單獨運用雌激素對于樹突棘的數(shù)量和GAD表達(dá)及GABA合成均無任何影響。在癲癇模型中運用雌激素拯救所減少的樹突棘數(shù)量和通過海馬源性雌激素操控GABA的代謝均表明了在癲癇發(fā)作時雌激素所發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用，而其合成限速酶在此作用發(fā)揮的過程中起到了關(guān)鍵性的作用。另外也有研究認(rèn)為雌激素可以通過對凋亡相關(guān)基因的調(diào)節(jié)而起到抗細(xì)胞凋亡作用，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；Frye等指出雌激素可以通過增加孕激素代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮的生成來加強孕激素的抗癲癇作用。

曾有學(xué)者使用睪酮、羅內(nèi)脂和克羅米酚等藥物治療男性癲病患者的性功能障礙。Herzog等曾對男性癲癇患者中12例性功能障礙的患者予以庚酸睪酮治療，結(jié)果12例患者的fT（游離睪酮）全部恢復(fù)正常，性欲和性能力指數(shù)有明顯改善?？肆_米酚是一種與E2競爭結(jié)合顳葉邊緣結(jié)構(gòu)中E2受體的藥物，Check及Herzog等曾分別報道l例男性癲病患者在給予克羅米酚后性功能明顯改善，同時癲病發(fā)作也得到了更好的控制。

2.3孕激素（黃體酮）對癲癇具有抑制作用 在大部分含有雌激素受體的腦區(qū)均含有孕激素受體，在一些不含雌激素受體的腦區(qū)（如：大腦皮質(zhì)）也含有孕激素受體。孕激素包括孕酮（P）和孕酮的衍生物5α-二氫孕酮及3α-羥基-5α-孕酮（AP）。孕酮習(xí)慣上被稱為孕激素。發(fā)揮抗癲癇作用的主要是AP，它是GABA傳導(dǎo)性正性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑.當(dāng)其與GABAA受體上類固醇位點結(jié)合后，增加GABAA受體Cl-傳導(dǎo)，降低對谷氨酸介導(dǎo)的興奮性效應(yīng)，增加GABA合成，從而可減少EEG中癇樣放電而抑制癲癇發(fā)作。孕激素也可通過基因調(diào)控途徑，增強GABA的合成、升高GABA（A）受體亞基的數(shù)目以及減少雌激素受體的數(shù)目。

2.4孕激素代謝產(chǎn)物在抗癲癇機制中亦發(fā)揮著重要的作用，孕激素的代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮比它的激素前體具有更有效的抗癲癇作用。Lonsdale等比較杏仁核點燃癲癇模型中孕酮、5A-二氫孕酮、別孕烯醇酮的抗癲癇作用，已知杏仁核點燃癲癇模型是一種合并繼發(fā)性泛化發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作的癲癇模型，結(jié)果顯示：孕激素可有效對抗杏仁核點燃大鼠癲癇模型中的繼發(fā)性泛化發(fā)作成分，但是只有當(dāng)它達(dá)到相當(dāng)高的劑量時才可對抗局灶性癲癇發(fā)作；而5A-二氫孕酮可以有效地對抗癲癇模型中的繼發(fā)性泛化發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作；別孕烯醇酮則可有效對抗癲癇發(fā)作的繼發(fā)性泛化發(fā)作成分，但無法對抗杏仁核局灶放電。

2.5更有學(xué)者認(rèn)為雌孕激素比值與月經(jīng)周期癲癇相關(guān)性更大。排卵期，雌激素水平達(dá)到峰值，而孕激素處于相對較低的水平，雌激素/孕激素的比率最高，癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度增加。實驗證實月經(jīng)周期中測量不同時間雌二醇和孕酮水平，計算雌孕激素比值，此比值與癲癇發(fā)作頻率呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]沈鼎烈.臨床癲癇學(xué)[M].上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1994，9：67-77，144.

[2]陳云春，黃遠(yuǎn)桂.男性與癲癎[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2003，1（1）.

[3]Chen DK.Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures：report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology，2005，65（5）：668-675.

[4]Isojarvi jI.Effect of epilepsy and antiepileptic drugs onMale reproductive health[J].Neurology，2004，62：247.

[5]江文，黃遠(yuǎn)貴.女性與癲癇[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2001，9（3）：309-313.

[6]Murphy DD.Progesterone prevents estradio-l induced dendritic spine formation in cultured hippocampal neurons[J].Neuroendocrinology，2000；72（3）：133-143.

[7]Scharfman HE.Estrogen and brain-derived neurotrophic factor（BDNF）in hippocampus：complexity of ster-oid hormone-growth factor interactions in the adult CNS[J].Front Neuroendocrinol，2006；27（4）：415-435.

編輯/羅茗柯