慢性乙型肝炎治療中選擇使用藥物原則及其評價

摘要：慢性乙型肝炎（CHB）高發(fā)病率、低知曉率、低控制率、低住院率令人十分震撼。臨床治療重點是清除乙型肝炎病毒，采用抗病毒治療和使用免疫增強劑干擾素清除HBV感染細胞并取得持續(xù)應(yīng)答。核苷類似物具有直接抗病毒作用療效優(yōu)異，可明顯改善肝組織纖維化發(fā)生，HBV DNA轉(zhuǎn)陰以及ALT恢復(fù)正常。干擾素則抑制病毒復(fù)制；激活T輔助細胞和自然殺傷細胞；刺激B細胞產(chǎn)生抗體，大幅度提高免疫應(yīng)答；使HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換到HBsAg血清轉(zhuǎn)換，甚至消失，對患者肝臟組織修復(fù)，預(yù)防肝細胞癌變，延長自下而上質(zhì)量和時間均有積極作用。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；拉米夫定；恩替卡韋；替比夫定；派羅欣；血清轉(zhuǎn)換；應(yīng)答率；評價

目前我國有1.3億人群攜帶乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV），其中25%的感染者發(fā)展成為慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒因子引起先天性免疫低下，變異病毒的逃避，T細胞發(fā)生功能缺失或障礙以及T細胞受到抑制[1]。研究證明肝細胞凋亡是引起肝臟發(fā)炎、壞死、纖維化發(fā)生和加重，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌變的發(fā)生[2]。

從1991年普通干擾素α1用于慢性乙型肝炎治療開始，抗乙型肝炎病毒的藥物不斷增加，防治方法層出不窮，但治療效果不領(lǐng)人滿意。2005年12月，中國乙型肝炎防治指南正式頒布對乙肝患者的規(guī)范化治療提出重要的參考依據(jù)而有章可循。規(guī)范化治療最大限度抑制HBV復(fù)制或消除HBV，從而減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，減少和防止肝臟失代償、肝衰竭、肝硬化、肝細胞癌變及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善乙型肝炎患者生活質(zhì)量和延長生存時間[3]。

慢性乙型肝炎的高發(fā)病率、低知曉率、低控制率、低住院率令業(yè)內(nèi)人士十分震撼，在老、邊、少地區(qū)尤為突出。慢性乙型肝炎在臨床治療中采取西醫(yī)、中醫(yī)，中西醫(yī)結(jié)合方法共存，各有優(yōu)勢與不足。西醫(yī)西藥抗病毒治療的方法在治標(biāo)（改善癥狀、抑制HBV復(fù)制，取得持續(xù)應(yīng)答）方面非常直接，抑制病毒療效滿意；而中醫(yī)扶正驅(qū)邪，清熱解毒，注重機體整體調(diào)節(jié)，增強患者免疫機能上則更勝一籌，有效的中藥為：聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、水乙薊賓、豬苓多糖、苦參堿、甘草類制劑，丹參制劑等[4]。采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法則可用其所長，避其所短，對慢性乙型肝炎的治療具有積極作用而值得提倡。

如今治療乙型肝炎的藥物能抑制HBV病毒的復(fù)制，隨用藥時間的延長，耐藥性的問題，失去應(yīng)答的問題日益突出，我們希望新藥物和新療法問世，彰顯高效，低毒和耐藥性減少。

1 直接抗病毒核苷類藥物治療慢性乙型肝炎的效果評價

截止目前，已獲批準治療慢性乙肝的核苷類似物有：拉夫米定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定，其應(yīng)用十分普遍，治療前景樂觀，大量臨床治療效果資料表明：

1.1抗乙型肝炎病毒藥物只有單一抗病毒作用，治療期間，對HBV DNA水平有顯著抑制作用。恩替卡韋在抑制HBV DNA、ALT恢復(fù)正常和組織學(xué)改變方面優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋。

1.2拉米夫定100mg/d，口服治療2～17歲慢性乙肝病兒是安全有效的。

1.3妊娠后期應(yīng)用拉米夫定對高病毒載量的母親能夠提高母嬰傳播的阻斷率。

1.4拉米夫定對高病毒載量[平均（13.5±11）×106拷貝/ml]的重癥乙型肝炎患者（表現(xiàn)為肝性腦病，嚴重的凝血異常，高膽紅素血癥等）療效滿意，在3～6個月治療結(jié)束時無耐藥發(fā)生[5]。如果加用胸腺肽α1則能提高患者對拉夫米定的生化學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答率，降低耐藥發(fā)生率，二者聯(lián)合出現(xiàn)作用相加效應(yīng)[6]。

1.5拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋治療停止后有可能出現(xiàn)病毒反彈，ALT異常升高和疾病再活動。

1.6 拉米夫定和阿德福韋的持續(xù)應(yīng)答率僅為10%，不易出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換，因此需要進行長期（2～3年）維持治療。

1.7臨床資料表明應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋均已出現(xiàn)耐藥突變，無疑將增加生化學(xué)和病毒學(xué)反跳現(xiàn)象發(fā)生，給治療乙型肝炎增加難度。

1.8恩替卡韋（ETV）0.5mg～1.0mg/d，對拉米夫定耐藥患者治療結(jié)果顯示：明顯改善肝組織學(xué)、纖維化發(fā)生、HBV DNA轉(zhuǎn)陰以及ALT恢復(fù)正常方面均顯著優(yōu)于拉米夫定因而顯示出治療前景十分樂觀[7]。

1.9替比夫定（Telbivudine）對慢性乙型肝炎治療安全性和耐受性良好，在HBeAg陽性患者治療中其HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率，治療應(yīng)答率等療效指標(biāo)改善十分明顯。在HBeAg陰性患者治療中，其治療應(yīng)答率和ALT復(fù)常率顯著增高。[8] 替比夫定做為抗慢性乙型肝炎治療的重要基礎(chǔ)藥物無可非議，值得大力推廣使用。

2 抗乙型肝炎病毒藥物劑量原則[9]

口服拉米夫定：①對腎功能正常且無HIV協(xié)同感染的成人患者，拉米夫定的口服推薦劑量為100mg/d。②對于兒童，拉米夫定口服推薦劑量為3mg/（kg·d），最大劑量為100mg/d。③對于協(xié)同感染HIV的患者，拉米夫定口服推薦劑量為150mg，2次/d。

口服阿德福韋：①對于腎功能正常的成人患者，阿德福韋為推薦劑量為10mg/d。②對于腎小球濾過率< 50ml/min的患者需要調(diào)整劑量為5mg/d。

口服恩替卡韋：①對于無拉米夫定治療既往史且腎功能正常的成人患者，恩替卡韋推薦劑量為0.5mg/d，對于難治性或拉米夫定耐藥的患者，推薦口服劑量為1.0mg/d。②對于腎小球濾過率<50ml/min的患者需要調(diào)整劑量為0.25mg/d。

口服替比夫定：①對于腎功能正常的成人患者，替比夫定推薦劑量為600mg/d。②對于腎小球濾過率<50ml/min的患者需要調(diào)整劑為300～400mg/d。

3 核苷類藥物治療期限[9]

3.1HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，并且出現(xiàn)抗-HBe后再至少持續(xù)治療6個月。停止治療后需要密切監(jiān)視是否復(fù)發(fā)。

3.2 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg表面抗原消失。

3.3代償性肝硬化患者：患者接受長期治療，HBeAg陽性患者如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少6個月后可以停止治療；HBeAg陰性患者，如果HBsAg確實被清除可以停止治療。停止治療后必須嚴密監(jiān)測病毒復(fù)發(fā)和肝衰竭。

3.4失代償性肝硬化和肝移植手術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)患者：推薦進行終身治療。對于慢性肝炎、早期肝硬化、免疫功能正常沒有其他嚴重疾患的患者，如果沒有禁忌癥，抗病毒治療可以先于干擾素類藥物的治療，這無疑是抗慢性乙型肝炎病毒治療的策略，抗病毒治療作為治療HBeAg陽性乙肝的一線藥物是明智的并具有實際意義。而非活動性HBeAg攜帶者，不應(yīng)接受抗病毒治療，應(yīng)該接受監(jiān)測。

4 免疫調(diào)節(jié)治療乙型肝炎的評價

慢性乙型肝炎的治療中，既要清除血液中的病毒，抑制新病毒的產(chǎn)生，還要防止病毒傳染給未受感染的肝細胞以及防止已感染肝細胞的再感染，最重要的是要清除感染細胞的cccDNA，還要清除肝外病毒貯備，乙肝病毒難以清除便成為不爭的事實，也是乙肝治療效果不盡人意的障礙[4]。

研究發(fā)現(xiàn)：慢性乙肝患者對干擾素治療的病毒學(xué)應(yīng)答分為二期。第一期為誘導(dǎo)期，干擾素通過抑制HBeAg的細胞內(nèi)復(fù)制而導(dǎo)致循環(huán)血液中的病毒早期清除。第二階段是維持階段，開始治療后14～28d，持續(xù)整個治療期間，患者的免疫系統(tǒng)開始清除HBV感染細胞，而干擾素持續(xù)治療的目的就 是要清除HBV感染細胞。

免疫調(diào)節(jié)治療的藥物有普通干擾素α和聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣），兩種藥物具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式，療程有限，可取得持續(xù)應(yīng)答[8]。

4.1干擾素α的抗病毒作用是通過抑制病毒復(fù)制實現(xiàn)的，它具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，激活T輔助細胞，再激活細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞，因而破壞被感染的肝細胞。

4.2干擾素α也激活抗原提呈細胞，或者與輔助性T細胞一起刺激B細胞產(chǎn)生抗體，增強宿主對病毒的免疫應(yīng)答達到63%。

4.3派羅欣降低HBeAg定量迅速而持久，180mcg/w效果最佳。在聯(lián)合應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA抑制和ALT復(fù)常方面優(yōu)于普通干擾素α。

4.4派羅欣又稱為\"長效干擾素\"，由于具備免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，所以能夠取得治療結(jié)束后可持續(xù)的HBsAg血清轉(zhuǎn)換，即便是難治的慢性乙肝者仍然療效顯著[8]。

4.5派羅欣治療乙肝時間相對較短（48w），復(fù)發(fā)率低。年齡大、病程長（30～40年）已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，如果還未到失代償期也可考慮派羅欣治療，否則到失代償期就失去治療時機。

4.6乙型肝炎HBsAg血清轉(zhuǎn)換是治療的最終目標(biāo)，這代表急性感染患者實現(xiàn)有效控制HBV感染的相同狀態(tài)以及使慢性乙肝最接近治愈。派羅欣用24w HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為32%，72w時持久病毒學(xué)應(yīng)答超過50%， ALT復(fù)常和HBV DNA水平下降，出現(xiàn)持久的HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換，在最大程度上預(yù)防肝細胞癌變的發(fā)生，從而延長乙肝患者的生存期。

5 治療乙型肝炎免疫增強劑使用劑量及用藥時間原則[11]

5.1皮下注射普通干擾素-α（IFN-α）的推薦劑量為5mu/d或10mu/d，3次/w。

5.2兒童應(yīng)用IFN-α的推薦劑量為6mu/m2，3次/w，最大劑量為10mu。PegIFN-α尚未被批準用于治療慢性乙型肝炎兒童。

5.3聚乙二醇IFN-α-2a（派羅欣）成人推薦劑量為180mcg/w。

5.4用藥治療時間：①治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-α推薦治療時間為16w，派羅欣為48w。②治療HBeAg陰性乙型肝炎患者，普通IFN-α和派羅欣推薦治療時間均為48w。

綜上所述，核苷酸類似物在減少乙肝病毒活性復(fù)制方面效果顯著，患者耐受性良好，但存在療效不持久，停藥復(fù)發(fā)以及病毒耐藥性變異等缺陷。免疫調(diào)節(jié)治療是病毒持久性抑制或清除的關(guān)鍵，普通干擾素和派羅欣具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重性，可望成為治療慢性乙型肝炎的主要藥物。慢性乙型肝炎未來治療目標(biāo)應(yīng)著眼于研制更安全和抗病毒力更強同時無耐藥或耐藥發(fā)生率極低的藥物；采取新的抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用或抗病毒與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用；對免疫耐受患者進行有效治療，力爭在未發(fā)生明顯肝損害之前治療，以減少肝細胞癌變的發(fā)生危險；同時應(yīng)根據(jù)宿主、病毒和疾病嚴重性設(shè)計理想的治療方案，采取個性化治療（Tailored therapy）或中西醫(yī)結(jié)合治療，從而大幅度提高乙型肝炎患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量。

參考文獻：

[1]Billerbeck E，BottlerT，ThimmeR，Regulatory Tcells in viral hepatitis[J].World J Gastroenterol，2007，13（36）：4858-4864.

[2]Fan X，wang K，Liu Y et al.Plasma a-Tocopherol is negatively correlated with hepatocyte apoptosis in chronic hepatitis b patients [J].Int med，2009，（48）：1585-1593.

[3]王貴強.慢性乙肝治療[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2005，1：20.

[4]韓立兵.阿德福韋酯治療YMDD變異性慢性乙型肝炎臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2009，13（11）：59-60.

[5]Graham Cooksley.抗乙肝病毒治療策略[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2006.

[6]孫建明.拉夫米定聯(lián)合胸腺肽α1，治療慢性乙肝療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2008，24（5）：369-370.

[7]薛揚.恩替卡韋治療耐拉夫定的慢性乙型肝炎療效觀察[J].藥物與臨床，2009，16（24）：67-68.

[8]賈繼東.替比夫定治療慢性乙肝療效優(yōu)于拉米夫定[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2007，18：12.

[9]美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2007，15：88.

[10]楊寶峰.藥理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)壘出版社，2004：489.

[11]黃德福.慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的藥物選擇[J].中華醫(yī)藥衛(wèi)生研究，2003：603.

編輯/安樺