阿卡波糖對奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加影響的對照研究

摘要：目的 探討阿卡波糖用于治療精神分裂癥患者在奧氮平治療后出現(xiàn)的體質(zhì)量增加及代謝改變的有效性。方法 接受奧氮平單藥治療、并出現(xiàn)有臨床意義體重顯著增加（≥7%）的精神分裂癥患者隨機分為兩組，分別加用阿卡波糖300mg/d（阿卡波糖組，n=26）、二甲雙胍750mg/d（對照組，n=26）輔助治療，于治療前及治療后4、8周末測定體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果 ①阿卡波糖組8w時BMI較治療前顯著下降（t=2.309，P<0.05），對照組4w、8w時BMI均有下降（分別t=2.378、2.508 ，均P<0.05）；8w時阿卡波糖組、對照組的BMI下降率無顯著差異（P>0.05）。②阿卡波糖組治療后FPG無顯著改變（均P>0.05），對照組8w時FPG顯著下降（t=2.280，P<0.05）；阿卡波糖組及對照組4w（分別t=2.499、2.431，均P<0.05）、8w時TG（分別t=2.881、2.803 ，均P<0.01）均較治療前顯著下降；阿卡波糖組8w時TC顯著下降（t=2.685，P<0.05），而對照組則無顯著變化（均P>0.05）；兩組治療4、8 w時的HOMA-IR均較治療前顯著下降（t=2.177-2.500，均P<0.05）。③兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異（χ2=0.433，P>0.05）。結(jié)論 阿卡波糖可降低奧氮平所致體質(zhì)重增加，療效與二甲雙胍相近、但起效慢；對代謝紊亂也有改善作。

關(guān)鍵詞：阿卡波糖；二甲雙胍；精神分裂癥；體質(zhì)量；代謝紊亂；奧氮平

Abstract：Objective This study was to assess the efficacy of acarbose on relief of olanzapine-induced weight gain and metabolic dysfunction.Methods In the 8 week controlled study， schizophrenic patients suffering from olanzapine-induced weight gain were randomly divided into two treatment groups，one with acarbose （300mg/d， acarbose group，n=26 ），one with metformin （750 mg/d， control group，n=26 ）. The body mass index （BMI），fasting plasma glucose （FPG），TG， TC and homeostasis model assessment of insulin resistance index （HOMA-IR） were measured from baseline to week 4，8 after treatment.Results There was a significant decrease in BMI from baseline to week 8 in acarbose group（t=2.309， P<0.05） and in control group at 4， 8 weekend （t=2.378，2.508 ；boyhP<0.05）.The decreaseing rate of BMI from baseline to end point of the study in acarbosegroup was similar compared with control group（P>0.05）.After 8 week intervent-ion ， FPG was significantly decreased in control group（t=2.280，P<0.05）， while not not significantly decreased in acarbose group（P>0.05）.TG was lower at 4 weekend （t=2.499，2.431 ；both P<0.05）or 8 weekend（t=2.881，2.803； both P<0.01）in either acarbose group or control group.TC was decreased in acarbose group at end of 8 week （t=2.685 ，P<0.05）. On contra ， TC was not changed significantly in control group from begin to the end of study（bothP>0.05）. The HOMA-IR were significantly lower from baseline to week 4.8 in both two group （t=2.177-2.500 ，all P<0.05）. The incidence rate of side effects in acarbose group was resemble to that in control group （χ2=0.433，P>0.05）.Conclusion Acarbose addition therapy has a considerable but later effectiveness in attenuating olanzapine-induced weight gain compared to metformin， and has a benefit on relief of metabolic dyfunction in schizophrenia patients.

Key words：Acarbose ；Metformin； Weight； Metabolic dysfunction；Olanzapine

體質(zhì)量顯著增加是精神分裂癥患者在接受奧氮平治療過程中最為常見的不良反應(yīng)之一，其產(chǎn)生既可加劇患者的病恥感、影響精神分裂癥患者回歸社會的進(jìn)程，同時也是患者對治療抵抗、中斷治療而引起病情復(fù)發(fā)的重要原因[1]。通過生活方式及藥物聯(lián)合干預(yù)來延緩奧氮平導(dǎo)致的藥源性肥胖，有較好的效果[2]。而藥物干預(yù)措施中，目前以二甲雙胍的使用最為廣泛，其效果為多數(shù)研究所證實[3，4]。在非藥源性肥胖人群中的研究顯示，阿卡波糖可使患者體質(zhì)量指數(shù)顯著降低，有比較確定的減重作用[5]；國外也有小樣本研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖對抗精神病藥導(dǎo)致的肥胖有一定的改善作用[6]，但國內(nèi)尚少見類似報道。故設(shè)計本研究，以觀察阿卡波糖對奧氮平所致體重增加者是否具有減重作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 均為 2012年 6月～2013年 6月我院精神科病區(qū)的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病情穩(wěn)定，陽性和陰性癥狀評定量表（PANSS量表）評分≤60分；④首次、單一使用奧氮平治療；⑤奧氮平治療時間≥2月，且治療后出現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）增加≥7%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體疾??；②腦器質(zhì)性病變；③精神活性物質(zhì)依賴者；④已確診為糖尿病；⑤使用降脂藥物及影響體質(zhì)量的藥物。

共入組52例，男性26例、女性26例。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，分別使用阿卡波糖、二甲雙胍進(jìn)行藥物干預(yù)。①阿卡波糖組：男性12例，女性14例；平均年齡（33±6）歲；病程（10±5）月；PANSS量表評分（49±9）分；奧氮平用量（16.2±2.3）mg/d；②二甲雙胍組：男性14例，女性12例；平均年齡（36±6）歲；病程（12±7）月；PANSS量表評分（54±11）分；奧氮平用量（15.9±2.9）mg/d。 經(jīng)檢驗，2組以上各項差異均無顯著性（均P>0.05）。

所有受試者均完成8w研究。本研究為六安市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，并得到受試者監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書。

1.2方法 為隨機-對照研究設(shè)計。

1.2.1藥物治療 患者在研究期間繼續(xù)奧氮平治療，劑量維持不變；不得合并其他抗精神病藥。阿卡波糖組入組后予阿卡波糖50 mg，tid；3d后加至100 mg，tid，于餐時嚼服；二甲雙胍組于當(dāng)日晚餐后即服二甲雙胍250mg，第5d加至250mg，tid；研究期間遇患者有睡眠障礙可合并小劑量苯二氮卓類藥物；不得合并使用影響體重、糖脂代謝的藥物。

1.2.2 BMI測定 于治療前及治療后4、8w，測量受試者身高、空腹體質(zhì)量， 計算BMI[體質(zhì)量（kg）/身高（m2）]。

1.2.3糖脂代謝指標(biāo)測定 于治療前及治療后4、8w，留取空腹靜脈血樣本，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）；氧化酶法測定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）。所用儀器為日立全自動生化分析儀，試劑由上?？迫A生物有限公司提供。

1.2.4穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance index ，HOMA-IR）：于治療前及治療后4、8w時，抽取空腹靜脈血2ml，采用放射免疫法測定空腹胰島素，試劑由3V生物工程公司試劑提供。HOMA-IR= FPG（mmol/L）×空腹胰島素濃度（mU/L）/22.5。

1.2.5量表評定 入組后由1名精神科主治醫(yī)生評定PANSS量表。

1.2.6療效評價 治療前后BMI的變化情況、變化率為主要療效評價指標(biāo)；糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的變化為次要療效評價指標(biāo)；主要不良反應(yīng)報告出現(xiàn)頻次、總體發(fā)生率。

1.2.6其它 研究對象統(tǒng)一由醫(yī)院食堂供應(yīng)普食，總熱量控制在6303kJ/d以下；允許家屬探視時給予少量點心零食；日?；顒影才诺蛷姸冗\動時間約30～50min/d；白天一般不允許臥床休息。

1.2.7統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。組內(nèi)計量資料治療前后的比較，采用配對t檢驗；組間計數(shù)、計量資料的比較，分別采用χ2檢驗、獨立樣本t檢驗。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前BMI、糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的比較 兩組治療前BMI、FPG、TG、TC、HOMA-IR無顯著差異性（t=0.029-0.758，均P>0.05），上述指標(biāo)在2組間有良好的均衡性，見表1。

2.2兩組治療前后BMI的比較 阿卡波糖組治療后8w時BMI較治療前顯著下降（t=2.309，P<0.05），對照組治療4w、8周時BMI均較治療前顯著下降（分別t=2.378、2.508 ，均P<0.05），見表1。治療8w時，阿卡波糖組、對照組的BMI下降率分別為（2.9±3.2）%、（3.3±2.9）%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.472，P>0.05）。

2.3兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的比較 對照組治療8w時FPG顯著下降（t=2.280，P<0.05），阿卡波糖組則無顯著變化（均P>0.05）；阿卡波糖組、對照組治療4周時（分別t=2.499、2.431，均P<0.05）、8w時的TG（分別t=2.881、2.803，均P<0.01）均較治療前顯著下降；阿卡波糖組治療8w時TC較治療前顯著下降（t=2.685，P<0.05），對照組則無顯著變化（均P>0.05）；兩組治療4、8 w時的HOMA-IR均較治療前顯著下降（t=2.177-2.500，均P<0.05），見表1。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 阿卡波糖組有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為19%，包括胃腸脹氣4例次、惡心4例次、腹部疼痛2例次；對照組有7例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為27%，包括惡心5例次、胃腸脹氣3例次、便秘2例次、腹瀉1例次，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異（χ2=0.433，P>0.05）。

3 討論

在大樣本隨訪研究中，奧氮平導(dǎo)致的藥源性肥胖發(fā)生率高達(dá)30%～50%不等[1，7]，嚴(yán)重制約了奧氮平的臨床應(yīng)用。肥胖的危害性遠(yuǎn)非對治療者外觀的影響，而在于肥胖是糖尿病、代謝綜合征等多種疾病的重要危險因子[8]，構(gòu)成對精神分裂癥患者軀體健康的極大威脅。

對奧氮平治療中出現(xiàn)的有臨床意義的體重增加患者進(jìn)行及早而有效的干預(yù)，是精神分裂癥全程治療中必需重視及考量的一個重要問題[9]。由于精神分裂癥患者自控能力的削弱，生活方式干預(yù)往往難以達(dá)到預(yù)期的效果，故對藥物干預(yù)具有特殊的重要性。

本研究結(jié)果顯示，奧氮平治療后顯著增重者在接受阿卡波糖治療后8w，BMI有顯著的下降；而二甲雙胍的減重效應(yīng)則出現(xiàn)較在，在治療后4w時即有BMI水平的顯著降低，但在研究終點（8w）時，兩組患者BMI的下降率并無顯著差異性。提示與目前較為公認(rèn)的二甲雙胍治療相比，阿卡波糖對改善奧氮平導(dǎo)致的體重增加雖起效較晚，但中期的療效接近。1項大樣本（n=202）、多中心的研究顯示，阿卡波糖可有效降低糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)[5]；也有對阿卡波糖與二甲雙胍進(jìn)行\(zhòng)"頭對頭\"（head-to-head）的比較研究結(jié)果顯示[10]，阿卡波糖與二甲雙胍對2型糖尿病患者的降低體質(zhì)量的作用強度相似，均支持本研究結(jié)果。

從藥理機制分析， 阿卡波糖為α-葡萄糖苷酶抑制劑，能競爭性抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺淀粉酶，延緩碳水化合物的降解、使糖的吸收相應(yīng)減緩，從而有助于體質(zhì)量的降低[11]，與國外研究結(jié)果相較，多數(shù)國內(nèi)研究觀察到阿卡波糖可有效降低受治者的體質(zhì)量[5]，有作者認(rèn)為與中國人特定的飲食習(xí)慣有關(guān)[12]。在中國人群中，碳水化合物的攝入量較多，占日攝入能量的比重更高，故阿卡波糖的降重效果更為可靠。其降低體質(zhì)量的另一可能原因，與阿卡波糖治療過程中多數(shù)患者可出現(xiàn)顯著的胃腸飽脹感有關(guān)，這一藥物副反應(yīng)在一定程度上可緩解患者的饑餓感、減少其飲食攝入量而有助于降低體質(zhì)量。我們認(rèn)為，該機制在降低奧氮平導(dǎo)致的體質(zhì)量增加中的作用值得重視與進(jìn)一步研究，這是因為食欲增強是奧氮平治療期間體質(zhì)量增加的關(guān)鍵貢獻(xiàn)因素， 1項對中國大陸地區(qū)精神分裂癥患者的臨床數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，需過量進(jìn)食方有飽感是奧氮平顯著增加體質(zhì)量的一個重要危險因素[7]。

奧氮平在影響患者體質(zhì)量的同時，還可使患者胰島素抵抗水平增高、糖代謝功能出現(xiàn)異常。此外，對脂代謝的影響近年也受到重視，奧氮平可使患者血脂增高、甚至發(fā)生非酒精性脂肪性肝病[13]，故我們對治療過程中上述代謝性疾病相關(guān)指標(biāo)的變化也進(jìn)行了觀察。結(jié)果提示，與二甲雙胍相比，阿卡波糖降低患者TC水平相對較優(yōu)、而降低FPG的作用相對較弱；但2種藥物均有顯著降低TG及改善胰島素抵抗的作用。本結(jié)果與既往研究的結(jié)果基本接近[14，15]。目前認(rèn)為阿卡波糖可減輕進(jìn)食對胰島β細(xì)胞分泌的刺激，使血漿胰島素分泌減少，降低高胰島素血癥，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用；在血糖控制方面，阿卡波糖主要是其降糖作通過減少對飲食中攝入糖的吸收而起抑制血糖升高的作用，故對餐后血糖作用較強，而對FPG影響相對較弱[16]，這在一定程度上解釋了本研究觀察到的二甲雙胍組FPG水平在研究終點時下降顯著、而阿卡波糖組變化不顯著。此外，阿卡波糖對通過減少糖類的吸收、進(jìn)而減少了肝臟合成脂肪的前體物質(zhì)；通過改善2型糖尿病患者胰島素分泌、減少游離脂肪酸的生成，均有助于改善脂質(zhì)代謝，其對血脂的調(diào)制作用為循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果所支持[17]。

本研究結(jié)果對臨床治療有一定的參考價值。我們的研究結(jié)果顯示，阿卡波糖與二甲雙胍降低體質(zhì)量的作用強度相近；對糖脂代謝的影響則各有特點，前者更為適用于高TC患者，后者則更適合應(yīng)用于有FPG增高的患者[18]。在本研究中，2藥不良的應(yīng)的發(fā)生率相近，且均集中于胃腸道反應(yīng)，安全性均較好。值得一提的是，雖本研究中未出現(xiàn)、但在既往研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療中有出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的可能[19]。目前觀點認(rèn)為，單獨接受二甲雙胍出現(xiàn)低血糖可能甚小，但當(dāng)進(jìn)食過少、或大運動量后沒有補充足夠的熱量、飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖[20]。由于這些情況在精神分裂癥中可能并非罕見，理論上說在分裂癥患者接受二甲雙胍治療過程中產(chǎn)生低血糖的可能要較一般人為高。而阿卡波糖可對血糖穩(wěn)態(tài)起\"消峰去谷\"作用，顯著降低了因飲食不規(guī)律等而出現(xiàn)治療中發(fā)生低血糖的可能[21]。就此而言，我們認(rèn)為阿卡波糖應(yīng)用于奧氮平所致體質(zhì)量顯著增加患者，可能較二甲雙胍在安全性方面具有一定的潛在優(yōu)勢。

作為探索性研究，本研究的樣本量較小，研究結(jié)論有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。其次，從本研究及既往研究結(jié)果看[14，18]，無論阿卡波糖、還是二甲雙胍，短期內(nèi)其對體質(zhì)量影響強度均較小，控制體質(zhì)量的增長顯然也是一個長期的問題，故對阿卡波糖降重作用的遠(yuǎn)期效果，需進(jìn)一步隨訪觀察。

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編輯/成森