心房顫動(dòng)抗凝治療進(jìn)展

摘要：心房顫動(dòng)（房顫）在臨床上是最常見(jiàn)的心律失常之一，它是缺血性腦卒中一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。研究表明新型抗凝藥物預(yù)防房顫卒中的療效越來(lái)越顯著，有突破性的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)達(dá)比加群酯、利伐沙班等在房顫卒中預(yù)防的作用不劣于華法林。

關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)；華法林；阿司匹林；達(dá)比加群酯；利伐沙班

心房顫動(dòng)（房顫）在臨床上是最常見(jiàn)的心律失常之一，它是缺血性腦卒中一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國(guó)30～85歲人群中房顫患病率為0.77%，在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2～7倍[1]。Framingham研究表明，60歲以后房顫的發(fā)生率顯著增加，心房顫動(dòng)組的死亡率是竇性心律組的2倍。房顫可顯著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中發(fā)生率。我國(guó)部分地區(qū)心房顫動(dòng)住院病例回顧性調(diào)查資料中，房顫患者腦卒中的患病率為17.5%，因此房顫抗凝治療預(yù)防腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，是房顫治療中一個(gè)重要方面。目前，臨床上常用的抗栓藥主要有華法林、阿司匹林、希美加群、達(dá)比加群酯和利伐沙班等[2]。

1華法林

華法林是香豆素類口服抗凝藥。藥理作用為通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问?，使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝血因子蛋白C 和蛋白S 的谷氨酸殘基的γ 羧化作用受到阻斷，合成過(guò)程無(wú)活性的前體，抗凝血作用顯現(xiàn). 華法林抗凝治療的效果和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。歐美國(guó)家的臨床試驗(yàn)證實(shí)抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0時(shí)，可以有效預(yù)防腦卒中事件，使腦卒中年發(fā)生率從4.5%降至1.5%，相對(duì)危險(xiǎn)性降低68%，并不明顯增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。雖然華法林可以有效減少AF的卒中危險(xiǎn)，但也需要注意以下問(wèn)題：①抗凝治療窗口窄，即很小的劑量一反應(yīng)變化也可能會(huì)導(dǎo)致血栓或出血；②該藥的藥理學(xué)復(fù)雜.作用開(kāi)始比較遲緩.潛伏期部分取決于藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。部分取決于Vit K依賴性凝血因子的半衰期；③華法林藥理作用受機(jī)體和許多藥物、食物的影響.當(dāng)機(jī)體健康狀況改變或應(yīng)用或停用某些藥物、食物時(shí).往往需要調(diào)整華法林的劑量。2012年房顫指南更新均建議將華法林抗凝的靶目標(biāo)調(diào)整為INR2.0-30[4]。

2阿司匹林

阿司匹林的作用機(jī)制是與血小板的環(huán)氧化酶活性位點(diǎn)絲氨酸產(chǎn)生共價(jià)性乙?；?，從而使該酶的活性受到抑制，進(jìn)一步阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，使得TXA2的生成也減少。另外它還可以使血小板膜蛋白乙?；?，進(jìn)而抑制血小板功能，并且阿司匹林的不可逆的乙?；饔每梢援a(chǎn)生長(zhǎng)效的抑制血小板聚集作用，從而發(fā)生抗栓作用。阿司匹林（81～325 mg/d）預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林，但優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡(jiǎn)單，不需要監(jiān)測(cè)INR，出血危險(xiǎn)性低[5]。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用華法林，而出血的危險(xiǎn)卻明顯增加。

3希美加群

希美加群是第一個(gè)口服直接凝血酶抑制藥，在靜脈血栓栓塞（VTE）的防治及房顫抗栓治療中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究。SPORTIF系列研究證實(shí)希美加群在VTE的防治和房顫血栓栓塞預(yù)防中均取得了良好的療效，至少與華法林相當(dāng)，而安全性更好[6]。但是，經(jīng)過(guò)EXTEND的研究發(fā)現(xiàn)， 重復(fù)持續(xù)地服用希美加群35 天后，患者肝臟具有毒性風(fēng)險(xiǎn)可能性倍增，該藥在2006 年已經(jīng)在市場(chǎng)上下架。

4達(dá)比加群酯

該藥為第二代直接凝血酶抑制藥， 達(dá)比加群酯作為首個(gè)被批準(zhǔn)上市用于房顫卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥，療效或安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林，無(wú)需監(jiān)測(cè)，劑量可選擇，藥物相互作用較少[7]。在2009年8月ESC年會(huì)公布的RE-LY試驗(yàn)證實(shí)了達(dá)比加群酯卒中或體循環(huán)栓塞的預(yù)防效果優(yōu)于華法林。緊跟RE-LY試驗(yàn)之后，美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)2009年會(huì)上公布的RECOVER試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了達(dá)比加群酯和華法林預(yù)防急性深靜脈血栓復(fù)發(fā)和肺栓塞中具有相同的療效，而達(dá)比加群酯組出血發(fā)生率更低[8]。該藥口服后達(dá)血漿峰值濃度時(shí)間約為1.5h。平均半衰期為8 h，約80%以原型經(jīng)腎臟排出。口服生物利用度為7.2%，血漿蛋白結(jié)合率約為35%，因此治療劑量下相對(duì)比較安全[9]。

5利伐沙班

Xa因子處于凝血過(guò)程中內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的上游交點(diǎn)，即凝血瀑布共同通路的起始，是新型抗凝藥物的重要靶點(diǎn)。它能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成[10]。

作為口服的Xa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對(duì)游離和結(jié)合的Xa因子均具有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，同時(shí)無(wú)需ATⅢ介導(dǎo)。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)資料比較明確，因?yàn)樗难獫{濃度可通過(guò)高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定技術(shù)來(lái)準(zhǔn)確定量[11]。 ROCKET-AF試驗(yàn)研究結(jié)果表明[12]，利伐沙班與華法林治療后總出血性事件與大出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示前者的安全性至少不劣于后者。利伐沙班治療組患者中嚴(yán)重的器官出血、出血所致死亡以及顱內(nèi)出血發(fā)生率均顯著低于華法林治療組，提示前者具有更為可靠的安全性。利伐沙班在健康男性受試者中進(jìn)行的的單次劑量（1.25～80 mg）研究和劑量在5～30 mg，2次/d的多次劑量， 該藥起效迅速，給藥后2.5～4 h達(dá)到血藥峰濃度。多次給予利伐沙班時(shí)，藥-時(shí)曲線下面積呈劑量相關(guān)性增加，且在穩(wěn)態(tài)（第7d）時(shí)未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積。因此，應(yīng)用利伐沙班時(shí)不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，其安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑[13]。

總之，對(duì)于心房顫動(dòng)患者，抗凝治療是其一個(gè)重要方面。隨著不斷的研究實(shí)證，發(fā)現(xiàn)的新型抗凝藥物預(yù)防房顫卒中的療效越來(lái)越顯著，有突破性的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)達(dá)比加群酯和利伐沙班在房顫卒中預(yù)防的作用不劣于華法林。這些新型抗凝藥物的問(wèn)世有可能革命性的改變目前房顫抗栓治療的現(xiàn)狀。

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編輯/丁一