EVI—1融合基因陽性的急性髓系白血病伴β—地中海貧血基因攜帶1例報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1 臨床資料

患者、女性、76歲、退休教師?；颊咭蚍磸?fù)胸痛10余年，頻繁發(fā)作并加重1 w于2014年7月11日入院擬行冠狀動(dòng)脈造影，PCI治療。患者自訴20年前有貧血史，10年前因高血壓并反復(fù)胸痛，經(jīng)武漢某三甲醫(yī)院診斷高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，規(guī)律口服非洛地平緩釋片、速效救心丸、拜阿司匹林、阿托伐他汀等藥物治療。無吸煙及飲酒史?；颊呓陙韱挝唤M織體檢資料：多次血常規(guī)檢查WBC 15.00～25.00×109/L RBC 6.2～7.5×1012/L，HB 110～120 g/L，MCV 55～60 fl，PLT 550～750×109/L。白細(xì)胞分類以中性粒細(xì)胞為主。父母非近親結(jié)婚，已病故，死因不詳?；颊咝置盟娜耍涿脼棣?地中海貧血基因攜帶者，20年前死于急性白血病。其余2例非β-地中海貧血基因攜帶者，身體健康?；颊吲畠簽棣?地中海貧血基因陽性攜帶者。入院后查體：T：36.0℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 150/60 mmHg，精神較差，中度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，胸骨無壓痛及叩擊痛，心肺聽診無異常，肝脾肋下未及，雙下肢輕度可凹性水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC：13.55×109/L，RBC：4.29×1012/L，HB 73 g/L，MCV：56.20 fl，MCH 17.10pg，N 26.80%，L 70.40%，PLT：785×109/L。生化檢查：肝腎功能，電解質(zhì)，血糖血脂，心肌酶譜等正常范圍。乙肝表面抗原陰性，丙肝抗體陰性。心臟及腹部彩超提示：主動(dòng)脈瓣退行性病變，左房增大。脂肪肝、脾臟不大，腹膜后未見腫大淋巴結(jié)及異常包塊。胸片提示：慢性支氣管炎疾患，主動(dòng)脈迂曲增寬。外周血細(xì)胞形態(tài)：①有核細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，占74%，其中幼淋巴細(xì)胞占22%，原始細(xì)胞1%。②紅細(xì)胞體積偏小，部分淺區(qū)擴(kuò)大。③血小板多見，叢狀分布為主，少數(shù)異常血小板（圓形及大型、長形等）。④未見其他異常細(xì)胞。地中海貧血基因檢測：未見α-地中海貧血基因缺失及突變，β-地中海貧血基因突變：27/28突變檢測陽性。異常血紅蛋白電泳陰性。骨髓穿刺檢查出現(xiàn)干抽。取外周血送血液腫瘤免疫分型檢查：所檢測抗原：HLA-DR，CD2，CD3，CD5，CD7，CD8，CD10，CD11b，CD13，CD14，CD15，CD19，CD20，CD22，CD33，CD34，CD38，CD56，CD64，CD71，CD117，CD123，MPO，cCD79a，cCD3，TDT，CD45，印象：在CD45/SSC點(diǎn)圖上設(shè)門分析，原始細(xì)胞分布區(qū)域可見異常細(xì)胞群體，約占有核細(xì)胞的41.5%，主要表達(dá)HLA-DR，CD5，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123。提示：急性髓系白細(xì)胞（AML）。請綜合鑒別AML-M2等亞型。外周血白血病常見31種融合基因檢測：EVI-1基因陽性。JAK2/V617F融合基因檢測陰性。外周血染色體檢查：17號染色體等臂。綜合診斷：急性髓系白血病伴血小板增多癥，AML-M1/inv（3），inv（17），β-地中海貧血基因攜帶，高血壓病3級（很高危組），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心功能Ⅳ級。治療：患者及家屬放棄行冠狀動(dòng)脈造影介入治療，拒行化療，行控制血壓（非洛地平緩釋片）、擴(kuò)張冠脈循環(huán)（硝酸異山梨酯緩釋片、麝香保心丸），抗血小板聚集（拜阿司匹林片，硫酸氯比格雷），調(diào)脂，輸血，口服羥基脲，吸氧及對癥支持治療，胸痛緩解出院，后多次因貧血加重誘發(fā)心絞痛發(fā)作住院行輸血及對癥治療，出院隨訪患者于2015年1月18日因突發(fā)心肌梗塞猝死。

2 討論

地中海貧血是因某個(gè)或多個(gè)珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白鏈合成減少或缺乏，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡，可引起溶血、無效紅細(xì)胞生成及不同程度小細(xì)胞低色素性貧血為特征。主要有α和β地中海貧血兩類，分別累及α和β珠蛋白基因。β地中海貧血多為β珠蛋白基因突變引 起[1]。近年來較多基因檢測應(yīng)用于地中海貧血診斷及篩查，β地中海貧血?？蓹z查到-29、28、17、βE、41/42、43、71/72、654等突變基因[2]。β地中海貧血臨床表現(xiàn)輕重不一：重型β地中海貧血可出現(xiàn)地中海貧血面容、嚴(yán)重小細(xì)胞低色素性貧血、伴進(jìn)行性肝脾腫大、長期需依賴輸血治療。輕型地中海貧血可無癥狀或有輕度貧血癥狀，偶見輕度脾大，HB常>100 g/l。部分呈靜止型：無貧血癥狀，肝脾無腫大。

急性白血病（AL）是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，AL病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為，絕大多數(shù)AL是由環(huán)境與細(xì)胞遺傳物質(zhì)相互作用引起的。根據(jù)流行病學(xué)研究表明，不同種族AL發(fā)病情況有所差異，患某些遺傳性疾病的兒童如Down綜合征、Fanconi綜合征、Bloom綜合征等AL發(fā)病率比正常人高許多倍，這些均提示AL發(fā)生于某些遺傳因素相關(guān)[3]。患者本人及其妹均為β-地中海貧血基因攜帶者，均相繼發(fā)生AL，目前無家族性β-地中海貧血基因攜帶者與AL遺傳易感性相關(guān)性報(bào)道，不能排除家族性β-地中海貧血基因攜帶者白血病遺傳易感性。

過去常以形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)進(jìn)行AL行FAB分類，將AL分為AML及ALL兩大類，現(xiàn)在將患者臨床特點(diǎn)與形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)結(jié)合起來，形成了更科學(xué)的MICM分型。在骨髓干抽和無條件行活檢情況下，外周血形態(tài)學(xué)常作為診斷白血病依據(jù)，本例患者發(fā)病緩慢，外周血形態(tài)學(xué)更符合幼淋巴細(xì)胞白血病，如無外周血免疫分型檢查，極可能發(fā)生誤診?；颊咄庵苎庖叻中椭饕磉_(dá)髓系白血病細(xì)胞HLA-DR，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123，符合急性髓系白細(xì)胞（AML），但同時(shí)伴有淋巴細(xì)胞CD5表達(dá)。

大多數(shù)白血病都有染色體異常。Inv（3）（q21，q26）等涉及3q26的染色體異?？蓪?dǎo)致EVI-1基因重排，可作為獨(dú)立預(yù)后因素，常常提示預(yù)后不佳[4-6]。EVI-1融合基因陽性具有高度異質(zhì)性，可見于除AML-M3以外各AML亞型，主要特點(diǎn)為相對性或絕對性血小板增多或骨髓中小巨核細(xì)胞增多，骨髓穿刺檢查可能出現(xiàn)干抽，有學(xué)者建議統(tǒng)一MIC命名為AML-M1/Inv（3）[6]。筆者也曾確診另外1例EVI-1融合基因陽性的急性髓系白血病患者，骨髓像及免疫分型表現(xiàn)為AML-M2，起病急，血象表現(xiàn)為高白血病細(xì)胞，中度貧血和嚴(yán)重血小板減少，未經(jīng)化療，不到一周患者出現(xiàn)白血病細(xì)胞淤滯，顱內(nèi)出血，誘發(fā)急性呼吸衰竭死亡。EVI-1融合基因陽性的急性髓系白血病可伴有其他染色體異常。近來不少報(bào)道實(shí)時(shí)定量RT-PCR可在10%左右原發(fā)性AML（包括有3q26異常的患者）中發(fā)現(xiàn)有EVI-1轉(zhuǎn)錄水平的升高。其結(jié)論一致均提示化療效果不佳，預(yù)后不良。

該患者起病緩慢，發(fā)病前多年體檢資料血常規(guī)提示血三系增生，以血小板增多為主，雖然檢測JAK2/V617F融合基因陰性，但仍無法排除患者由骨髓增殖性疾病基礎(chǔ)上發(fā)生新的基因突變轉(zhuǎn)換為急性白血病可能。患者骨髓干抽后未行骨髓活檢是診斷本疾病診治過程缺陷之一。

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編輯/羅茗柯