抗凝新藥利伐沙班臨床研究

摘要：抗凝治療是預防及治療靜脈血栓、動脈血栓、毛細血管血栓等血栓塞性疾病的重要手段。然而，在抗凝治療中，現(xiàn)有的抗凝藥物會導致患者發(fā)生出血等不良反應，并且需實時監(jiān)測，所以其應用受到很大的局限。抗凝新藥利伐沙班的出現(xiàn)給抗凝治療提供了轉機，并且它已在臨床中得到應用，有望替代傳統(tǒng)抗凝藥物。本文對口服抗凝藥物的應用現(xiàn)狀、凝血過程即抗凝環(huán)節(jié)、利伐沙班的藥理學特點等問題做了研究。

關鍵詞：抗凝藥；利伐沙班；臨床研究

血栓是危害人類健康的重大疾病，在治療方面臨床中多采用口服類抗凝藥物進行治療。然而口服抗凝藥物種類非常少，就目前的情況而言，只有華法林具有效果確切、安全可靠的特點，在臨床中應用較廣。但是，華法林也具有一些缺陷，比如治療窗口窄、需實時監(jiān)測凝血功能、受食物以及其他藥物的影響大，等等[1]。近年來，抗凝新藥利伐沙班的出現(xiàn)為抗凝治療提供了新的選擇。

1 口服抗凝藥物的應用現(xiàn)狀

目前，臨床中唯一正在使用的口服抗凝藥物乃是維生素K拮抗劑，其中尤以華法林的應用最多。維生素K是一種輔酶，它參與凝血因子的合成，發(fā)揮凝血作用。而華法林則能夠抑制維生素K的轉化，進而影響凝血因子的活化，發(fā)揮阻礙凝血的作用。但是，華法林對已經(jīng)具有活性的凝血因子沒有作用，所以使用華法林進行抗凝治療的患者需長期用藥才能維持療效。此外，華法林還存在一些其他方面的缺點，比如它的用藥劑量以及抗凝效果容易受到編碼細胞色素p450、食物、某些藥物和疾病的影響，出血風險大大提升。鑒于以上諸多缺陷的存在，臨床中在應用華法林等維生素K拮抗劑時，需密切監(jiān)測某些特定凝血指標，比如INR（國際化標準比值）[2]。一般認為，INR水平每升高一個單位，則患者發(fā)生出血的概率增加一倍。然而，很多基層醫(yī)院無法常規(guī)開展INR檢測工作，所以很多具有華法林適應證的患者無法使用此藥。

2 凝血過程及抗凝環(huán)節(jié)

抑制凝血過程中的某些凝血因子是抗凝藥物發(fā)揮抗凝作用的主要途徑。凝血機制主要有三種，即內(nèi)源性和外源性凝血、共同凝血機制。在內(nèi)源性凝血機制中，Ⅻ因子、高分子量激肽原、Ⅺ因子等先后參與凝血過程，并最終形成了Ⅸa-Ca2+-Ⅷ復合物，將Ⅹ因子轉變?yōu)棰鷄因子。在外源性凝血機制中，Ca2+參與Ⅲ因子、Ⅶ因子的形成與轉化，促成Ⅶa-Ca2+-Ⅲ復合物的形成，并將Ⅹ因子轉變?yōu)棰鷄因子。在共同凝血機制中，Ⅹa因子已經(jīng)生成，此時的凝血途徑主要為兩種，一種是Ca2+輔助Ⅹa因子與Ⅴ因子結合，從而形成Ⅹa-Ca2+-Ⅴ復合物，此復合物將凝血酶原轉化為凝血酶，發(fā)揮凝血作用；另一種是凝血酶作用于纖維蛋白原，使纖維蛋白原水解并轉變?yōu)槔w維蛋白單體，而Ca2+、Ⅹa因子、凝血酶作用于ⅩⅢ因子使之轉變?yōu)棰骯因子，ⅩⅢa因子與Ca2+共同作用，將纖維蛋白單體轉變?yōu)槔w維蛋白多聚體，并與血小板共同發(fā)揮作用，使血塊收縮[3]。

人體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用的物質(zhì)主要有三種，即ATⅢ、活化蛋白質(zhì)C以及TFPI。臨床中所使用的肝素乃是通過ATⅢ介導發(fā)揮抗凝作用，而華法林則是通過抑制維生素K的轉化來完成抗凝任務。新型抗凝藥物如利伐沙班則是將凝血瀑布中不同的因子作為靶目標，通過抑制這些因子來阻斷凝血酶的生成、削弱凝血酶誘導下的血小板活化。

3 利伐沙班的藥理學特點

利伐沙班是一種口服Ⅹa因子直接抑制劑，它不需要ATⅢ介導，而是直接選擇性、競爭性地作用于游離的或與其他因子結合的Ⅹa因子中。其藥代動力學為：①口服吸收快：一般情況下患者服藥2～4h后，藥物就能夠達到最大濃度。②生物利用度高：有研究表明，10mg利伐沙班的生物利用度高達80%～100%。③基本不受進食和藥物的影響：有學者經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，食物的攝入會在某種程度上增加利伐沙班的吸收，但是卻不會影響到藥物代謝。因此，如果沒有特殊情況，則建議患者在餐后用藥。此外，有關研究顯示，利伐沙班與水楊酸鈉、消炎痛、阿司匹林等非甾體類抗炎藥同時使用時，不會產(chǎn)生相互作用；與抗酸藥物、組胺H2受體拮抗劑等同時使用時不會影響到利伐沙班的吸收。④代謝與消除：約有28%的藥量是通過肝腸途徑排出，66%的藥量是通過腎臟途徑排出。而在腎臟代謝途徑中，約有36%的藥量是沒有經(jīng)過腎臟作用而直接通過尿液排出體外。⑤性別與體重：性別和體重對利伐沙班的血漿濃度影響較小，不需要根據(jù)患者的性別和體重來調(diào)整用藥劑量。

4 利伐沙班的臨床試驗

Eriksson等人對利伐沙班應用于髖關節(jié)置換術后患者的臨床效果做了探討，對比分析了利伐沙班與肝素在預防靜脈血栓方面的效果[4]。在隨機對照研究結果中，不同劑量利伐沙班組的療效與肝素組的療效以及安全事件沒有明顯的差異性，但是隨著利伐沙班用藥劑量的增加，術后出血發(fā)生率也隨之而逐漸上升。此試驗結果提示，利伐沙班的臨床用藥應以每日10mg為準，如果超過此范圍，則療效與安全性無法兼顧。此外，在預防骨科手術患者術后深靜脈血栓和肺栓塞的研究中，也得到了一些重要的提示。在針對髖關節(jié)置換術患者的隨機對照研究中，RECORD1試驗：對照組患者注射肝素40mg，1次/d，并于第36d行雙側靜脈造影術，試驗組患者每日單次口服10mg利伐沙班，結果表明，兩組患者的大出血事件發(fā)生率比較無明顯差異性。RECORD2試驗：對照組患者每日單次皮下注射40mg依諾肝素，連續(xù)治療10～14d，試驗組患者口服10mg利伐沙班，1次/d，連續(xù)治療31～39d；結果表明兩組患者的出血事件發(fā)生率比較無明顯差異[5]。

5 結語

在華法林使用受限的情況下，抗凝新藥利伐沙班的臨床應用機會增多。而研究情況來看，利伐沙班的藥代動力學參數(shù)受外界因素的影響較小，不需要實時監(jiān)測特殊血液指標，因此，在未來它有望替代華法林而成為最重要的口服抗凝藥物。

參考文獻：

[1]羅西.沙班類抗凝血藥物研究進展[J].天津藥學，2015，18（01）：53-54.

[2]何改平，張彬.新型口服抗凝藥物的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2015，45（08）：1434-1435.

[3]黃海彬，盧曉霞.抗凝藥物臨床應用的研究進展[J].海峽藥學，2013， 10（06）：3-4.

[4]龐家蓮，蒙光義.利伐沙班臨床研究與應用進展[J].內(nèi)科，2012，21（04）：390-391.

[5]王鳳志，何志義.新型抗凝劑利伐沙班預防心房顫動患者腦栓塞的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，28（11）：1225-1226.

編輯/趙恒德