全反式維甲酸聯(lián)合化療治療20例NPM1陽性的急性髓系白血病的療效觀察

摘要：目的 研究全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中的臨床療效，為臨床提供依據(jù)。方法 選取2014年12月～2016年3月醫(yī)院診治的20例NPM1陽性的急性髓系白血病患者資料進(jìn)行分析，將患者根據(jù)隨機數(shù)字方法分為試驗組和對照組，每組10例。對照組采用化療方案治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療，比較兩組臨床療效。結(jié)果 試驗組治療后治療總有效率為90.0%，顯著高于對照組的70.0%（P<0.05）。試驗組平均緩解時間為（25±3）d，顯著短于對照組（35±7）d（P<0.05）。試驗組治療后并發(fā)癥發(fā)生率為30%，顯著低于對照組的60.0%（P<0.05）。結(jié)論 NPM1陽性的急性髓系白血病患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療效果理想，值得推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：全反式維甲酸；化療；NPM1陽性；急性髓系白血??；臨床療效

急性髓系白血?。╝cute myeloid Leukemia，AML）是一組在臨床及細(xì)胞遺傳學(xué)上均具有高度異質(zhì)性的綜合征，其臨床主要特征是分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)遺傳引起的造血干、祖細(xì)胞的自我更新、增殖和分化異常。近年來越來越多的研究證實急性髓系白血病的預(yù)后情況和多參數(shù)指標(biāo)均有密切關(guān)系，其中最為突出的是骨髓細(xì)胞的染色體核型和分子基因的異常對預(yù)后的影響，目前國際上已經(jīng)把FLT3基因突變作為評判急性髓系白血病預(yù)后的危險分層的重要指標(biāo)。NPM1基因突變是近年來發(fā)現(xiàn)的AML中最為常見的II類基因突變，其發(fā)病率高達(dá)25%～35%，在正常核型AML中發(fā)生率達(dá)到55%～65%。目前，NPM1基因已成為具有評估預(yù)后價值的分子標(biāo)記物，特別是其在正常核型AML患者中的意義，已得到公認(rèn)。臨床上對于NPM1陽性的急性髓系白血病更多的以化療為主，該方法雖然能緩解臨床癥狀，但是治療并發(fā)癥發(fā)生率較高，死亡率較高。近年來，全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中得到應(yīng)用，且效果理想。為了探討全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中的臨床療效，選取2014年12月～2016年2月醫(yī)院診治的20例NPM1陽性的急性髓系白血病患者資料進(jìn)行分析，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2014年12月～2016年3月醫(yī)院診治的20例NPM1陽性的急性髓系白血病患者資料進(jìn)行分析，將患者根據(jù)隨機數(shù)字方法分為試驗組和對照組。試驗組10例，男6例，女4例，年齡15～69歲，平均（42.5±25.5）歲，病程1～10月，平均（4.2±3.4）月；對照組10例，男5例，女5例，年齡15～69歲，平均（36.5±20.5）歲，病程1～10月，平均（3.2±1.9）月。入選患者均符合NPM1陽性的急性髓系白血病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊邔υ\斷方法、試驗方案等具有知情同意權(quán)，且自愿簽署知情同意書，患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2治療方法 兩組患者治療過程中根據(jù)病情給予成分輸液、補充血小板、小劑量肝素靜脈滴注。對照組采用化療方案治療方法：根據(jù)患者年齡情況，一般體能狀況分層按CAMLG2010和CAMLE2010方案實施標(biāo)準(zhǔn)化療；試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療方法：自化療當(dāng)日起加口服10 mg全反式維甲酸1 次/8h，連續(xù)治療14 d。兩組患者治療期間根據(jù)患者肝功能變化、外周血細(xì)胞計數(shù)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：患者臨床體征消失，外周血常規(guī)恢復(fù)正常，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例<5%；部分緩解（PR）：患者臨床癥狀得到改善，其他實驗室指標(biāo)一定程度好轉(zhuǎn)，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例≥5%且≤25%，比治療前下降60%以上；未緩解（NR）：患者病情無好轉(zhuǎn)，或者進(jìn)展加重，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例>25%，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例下降不明顯或者超過治療前水平。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組患者臨床治療效果、平均緩解時間以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計分析 采集數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，采用n，%表示；計量資料行t檢驗，采用（x±s）表示，P<0.05提示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

試驗組治療后9例CR，1例PR，治療總有效率為100.0%，顯著高于對照組的5例CR，2例PR，2例NR，1例死亡，總有效率為70.0%（P<0.05）。試驗組平均緩解時間為（25±3）d，顯著短于對照組（35±7）d（P<0.05）。試驗組治療后1例出現(xiàn)較輕胃腸道反應(yīng)，2例合并較輕急性上呼吸道感染感染，并發(fā)癥發(fā)生率為30%，顯著低于對照組的3例出現(xiàn)較重的肺部感染，2例出現(xiàn)腸道出血并感染，1例多部位感染，合并感染性休克，多臟器功能衰竭死亡，并發(fā)癥發(fā)生率為60.0%（P<0.05）。

3討論

NPM1基因突變早在2008年造血和淋巴組織腫瘤的分類中將其納入AML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常中，用于臨床分類。NPM1突變主要在正常核型中，另有11%～15%NPM1突變發(fā)生在除核型正常以外的患者，同時合并各種細(xì)胞遺傳學(xué)異常改變，但其在遺傳核型的發(fā)生及意義尚不十分清楚；因此，臨床上的研究更多的集中在正常核型NPM1突變的AML中。2011年美國NCCN指南根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)表現(xiàn)將AML分為低危、中危、高危3個亞群，其中NPM1陽性伴正常核型的AML列為低危組，我們國內(nèi)在AML細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究中相對滯后，近年來一直沿用NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)對AML進(jìn)行分層診療；臨床上按患者年齡及體能狀況進(jìn)行分組治療，對于NPM1陽性正常核型的急性髓系白血病患者更多的以多療程阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療為主，該方法雖然能改善患者癥狀，提高臨床療效，但是化療骨髓抑制時間長，并發(fā)癥多，病人耐受性差，死亡率較高，患者治療依從性較差。

近年來，全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，試驗組治療后治療總有效率為100.0%，顯著高于對照組的70.0%（P<0.05）。試驗組平均緩解時間為（25±3）d，顯著短于對照組（35±7）d（P<0.05）。全反式維甲酸是臨床上價格低廉的治療藥物，該藥物能有效地逆轉(zhuǎn)NPM1基因突變，從而能根本上清除髓系干細(xì)胞的異常惡性克隆增殖。同時，全反式維甲酸的應(yīng)用毒副作用相對較低，并不會產(chǎn)生交叉耐藥，能促進(jìn)原、早幼粒細(xì)胞細(xì)胞增殖、分化、成熟，從而能使AML患者病情好轉(zhuǎn)加速，提高患者緩解率，縮短緩解時間。臨床上，NPM1陽性的急性髓系白血病患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療效果理想，能發(fā)揮不同治療方案優(yōu)勢，且藥物的聯(lián)合使用不會增加藥物不良反應(yīng)，反而減少化療并發(fā)癥，促進(jìn)機體早期恢復(fù)，患者對化療的耐受性增強。本研究中，試驗組治療后并發(fā)癥發(fā)生率為30%，顯著低于對照組的60.0%（P<0.05）；患者住院天數(shù)及治療費用減少明顯，很容易被患者接受，系提高NPM1陽性的急性髓系白血病患者緩解率及生存期的有效方法。

綜上所述，NPM1陽性的急性髓系白血病患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療效果理想，臨床運用有明顯優(yōu)勢，值得推廣應(yīng)用。

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