2型糖尿病伴發(fā)腫瘤發(fā)病機(jī)制

摘要：2型糖尿病和惡性腫瘤存在相關(guān)性，糖尿病導(dǎo)致腫瘤的機(jī)制包括兩種共同發(fā)病因素和糖尿病本身及降糖藥物的影響。

關(guān)鍵詞：2型糖??；惡性腫瘤；發(fā)病機(jī)制

近年很多研究表明，2型糖尿病和惡性腫瘤之間存在密切相關(guān)性，糖尿病可增加惡性腫瘤的發(fā)病率，兩者并存時(shí)，相互作用，加重病情，預(yù)后不良。

糖尿病伴發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制分為3方面：①兩者共同發(fā)病因素；②糖尿病本身的特征；③降糖藥物與腫瘤的關(guān)系。

1 共同發(fā)病因素

1.1遺傳 惡性腫瘤與糖尿病發(fā)病均有一定遺傳基礎(chǔ)，與基因缺失或基因突變有關(guān)[1]。

1.2年齡 2型糖尿病和惡性腫瘤均是年齡相關(guān)性疾病，發(fā)病率均隨著年齡增加而增加。

1.3性別 2型糖尿病在男性中的發(fā)病率略高于女性[2]，除去性別因素顯著的癌癥（如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺惡性腫瘤）。

1.4肥胖 肥胖是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，肥胖可增加癌癥的發(fā)病率。流行病學(xué)研究表明肥胖可增加如下類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括結(jié)腸、絕經(jīng)后乳腺、子宮內(nèi)膜癌，腎臟、食道、胰腺、膽囊、肝臟和血液系統(tǒng)[3]。

1.5酒精 過度飲酒者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，即使是中度引用含酒精的飲料，也會增加口腔癌、咽喉癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)病率。

1.6吸煙 有研究表明，吸煙可增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn).吸煙是肺癌的危險(xiǎn)因素，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宮頸癌的患病率也與吸煙有很大關(guān)聯(lián)。

1.7飲食 近年來，我國居民飲食結(jié)構(gòu)逐漸過渡成高脂肪、高蛋白、高糖和低纖維素飲食。這種飲食結(jié)構(gòu)還伴隨微量元素如鉻、鋅、錳等的異常，這會促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[4]。Mitri等[5]的Meta分析顯示，每天補(bǔ)充適量維生素D（VitD），可降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并可改善胰島素抵抗。VitD可促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，還可抑制肺癌細(xì)胞的增殖和血管的生長[6]。科學(xué)健康的飲食結(jié)構(gòu)為降低紅肉和加工肉類的比例，同時(shí)增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重，可能會提高胰島素敏感性而減少2型糖尿病的患病危險(xiǎn)，而這種飲食結(jié)構(gòu)也被認(rèn)為有利于減少腫瘤的發(fā)生[7]。

1.8運(yùn)動 適當(dāng)運(yùn)動2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)會下降。運(yùn)動可降低結(jié)腸癌、乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 糖尿病本身的影響

2.1高血糖 研究表明，長期高血糖可導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性下降，細(xì)胞線粒體上呼吸酶受損，從而致細(xì)胞呼吸障礙，增加無氧酵解。此時(shí)，無氧酵解能力低下的機(jī)體細(xì)胞被淘汰，而生存能力較強(qiáng)的細(xì)胞則發(fā)生惡變，從而發(fā)生惡性腫瘤。但在TIDM動物模型，腫瘤生長受抑制，因此認(rèn)為至少在缺胰島素的條件下，高血糖并不促進(jìn)腫瘤生長。另外，多數(shù)腫瘤細(xì)胞自身具備高效調(diào)節(jié)的非胰島素依賴性葡萄糖攝取機(jī)制，因此，也許并不會因?yàn)楦哐嵌鴮?dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。高血糖是否會直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，值得進(jìn)一步研究。而且，由于高血糖的同時(shí)常伴有高胰島素血癥，因此很難證明高血糖本身是癌癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血糖可能僅作為高胰島素血癥的始動因素[8]。

2.2胰島素抵抗（IR） 2型糖尿病患者常存在IR以及代償性高胰島素血癥。研究發(fā)現(xiàn)[9]，IR與惡性腫瘤具有一定相關(guān)性。胰島素是人體細(xì)胞重要的生長因子，能促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，在腫瘤細(xì)胞中這種作用會加強(qiáng)[10]。

2.3胰島素樣生長因子（IGF-1） IR造成IGF-1過表達(dá)。胰島素和IGF-1是同源的生長因子，介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化。正常細(xì)胞與癌細(xì)胞均可表達(dá)胰島素樣生長因子樣受體蛋白，與胰島素結(jié)合后能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。同時(shí)它還能抑制細(xì)胞凋亡，IGF-1使癌傾向性的細(xì)胞逃避凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖與凋亡失衡，細(xì)胞無限增殖，導(dǎo)致腫瘤的形成[11]。IGF-1可以誘導(dǎo)N-myc致癌基因MRNA及其蛋白過度表達(dá)、p53基因功能紊亂及細(xì)胞凋亡機(jī)制異常，從而誘發(fā)癌癥。胰島素通過與胰島素受體或IGF-1受體結(jié)合、降低IGF結(jié)合蛋白水平，發(fā)揮促有絲分裂作用，在腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要作用。

2.4氧化應(yīng)激高血糖會使機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，并誘導(dǎo)活性氧簇（ROS）大量蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成機(jī)體細(xì)胞內(nèi)DNA氧化損傷，最終誘發(fā)細(xì)胞癌變。

2.5脂肪細(xì)胞因子 脂肪組織分泌促炎細(xì)胞因子（IL-6、TL-17、IL-22、TNF-α）和抗炎細(xì)胞因子（瘦素、脂聯(lián)素）。促炎細(xì)胞因子通過激活NF-κB、PI3K和蛋白激酶C等信號通路促生長、抑制凋亡，產(chǎn)生適合腫瘤的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。脂聯(lián)素可促使血液中游離脂肪酸進(jìn)入骨骼肌進(jìn)行氧化分解，有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)毒性作用；與受體結(jié)合后激活A(yù)MPK途徑直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，抑制血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生過程中起保護(hù)作用[12-13]。

2.6高尿酸血癥 近年來研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。過量尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，引起基因重塑，基因突變導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。同時(shí)，高尿酸能抑制脂聯(lián)素的合成，降低循環(huán)中脂聯(lián)素的水平[14]。低血清脂聯(lián)素水平是子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

2.7免疫系統(tǒng)作用 高血糖導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，機(jī)體的免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致腫瘤易感。機(jī)體抗腫瘤系統(tǒng)包括細(xì)胞免疫、體液免疫和細(xì)胞因子3類，其中細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力。在細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫中，T淋巴細(xì)胞作用極為重要。糖尿病患者的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)[16]。在先天細(xì)胞免疫系統(tǒng)中，自然殺傷（NK）細(xì)胞負(fù)責(zé)控制感染和腫瘤作斗爭。2型糖尿病患者的NK細(xì)胞活化受體NKG2D的缺陷，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率升高[17]。

2.7激素 女性糖尿病患者內(nèi)源性雌激素水平升高，而內(nèi)源性雌激素水平不僅能促進(jìn)腎癌的發(fā)展，還會增加乳腺癌（絕經(jīng)后）、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。另外，體內(nèi)較高的胰島素水平會造成芳香化酶活性增加，使性激素結(jié)合蛋白水平下降，導(dǎo)致游離雌二醇水平升高，這都有利于惡性腫瘤的增殖[18]。

2.8轉(zhuǎn)化生長因子（TGF） TGF包括TGF-α和TGF-β。TGF-α是由巨噬細(xì)胞、腦細(xì)胞和表皮細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)育。大量研究表明，TGF-α可在許多腫瘤組織中過度表達(dá)，并與表皮生長因子受體協(xié)同作為促進(jìn)因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。TGF-β是一種多功能的多肽類細(xì)胞因子，在腫瘤的發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等方面具有促進(jìn)作用。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，2型糖尿病患者早期血清TGF-β1的水平顯著高于正常對照組（P<0.01）。

3 藥物的影響

3.1二甲雙胍 二甲雙胍為糖尿病一線用藥。大量人群研究已證實(shí)二甲雙胍降低糖尿病患者癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且呈劑量依賴關(guān)系，其機(jī)制在于降低高胰島素血癥，從而降低腫瘤發(fā)生率。此外，二甲雙胍可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡，并降低生長因子信號。

3.2磺脲類藥物 磺脲類藥物相對二甲雙胍而言，其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的概率有所增加，但與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的結(jié)論不一，尚需更多臨床研究。

3.3噻唑烷二酮類藥物 吡格列酮已證實(shí)可增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。但在一些體外試驗(yàn)中，噻唑烷二酮類表現(xiàn)出抗癌效應(yīng)，比如抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化。

3.4腸促胰島素 胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，具有促進(jìn)胰島素分泌、延遲胃排空的作用。二肽基肽酶4（DPP-4）滅活GLP-1的活性。嚙齒類動物臨床前研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物利那魯肽有增加甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑西格列汀可引起胰腺導(dǎo)管增生。

3.5胰島素類似物 胰島素和長效胰島素類似物的使用會增加腫瘤的的風(fēng)險(xiǎn)，例如甘精胰島素。甘精胰島素通過結(jié)合IGF-1R可使癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。但也要研究發(fā)現(xiàn)，與人胰島素相比，甘精胰島素并不增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，2型糖尿病與惡性腫瘤之間存在密切的相關(guān)性，其誘發(fā)腫瘤的機(jī)制仍有爭議之處，有待進(jìn)一步研究。

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編輯/翟辰萬