新生兒糖尿病研究進展

摘要：新生兒糖尿病通常指出生后6個月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，是一種較少見的特殊類型糖尿病。作者總結(jié)近年新生兒糖尿病發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷鑒別和治療方面的研究進展，整理綜述，為臨床研究提供相關(guān)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：新生兒糖尿病；基因突變；治療；綜述

新生兒糖尿病（neonataI diabetes mellitus，NDM）通常指出生后6個月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，是一種較少見的特殊類型糖尿病，早期報道其發(fā)病率約為1/30～50萬新生兒[1]。1852年由Kitsell首次報道。本病有兩種特殊的臨床類型，即新生兒暫時性糖尿?。═NDM）和新生兒永久性糖尿病（PNDM）[2]。TNDM和PNDM均能在生后第1 d作出診斷，中位數(shù)分別為6 d及27 d，因此稱為NDM。作者總結(jié)近年來國內(nèi)外有關(guān)新生兒糖尿病的診斷和臨床研究進展，綜述如下。

1 NDM的病因和發(fā)病機制

新生兒糖尿病大部分病例表現(xiàn)為宮內(nèi)生長受限（Intrauterine grovvth retardation，IUGR）、新生兒死亡、皮下脂肪減少、C肽水平低。導(dǎo)致NDM的病因很多，如胰腺或胰島的發(fā)育不良或缺如，β細胞壞死或受損導(dǎo)致的β細胞團數(shù)量下降以及β功能缺失導(dǎo)致的胰島素分泌下降等。目前研究表明NDM是單基因遺傳變異導(dǎo)致的特殊類型糖尿病，此類疾病少見，但對患兒及其家族危害大；因其臨床表型和致病基因變異的異質(zhì)性強，常不能得到正確診治。NDM的分子遺傳學(xué)研究有助于提高臨床診斷能力和個體化治療水平。至今已發(fā)現(xiàn)近20種致病基因，已知基因突變能解釋50%～60%此類病例的病因[3]。進一步研究表明，在這些致病基因內(nèi)部或附近的常見基因多態(tài)性可能對表現(xiàn)為多基因遺傳形式的2型糖尿病有貢獻。

1.1 TNDM的病因和發(fā)病機制 新生兒暫時性糖尿?。═ransient neonatal diabetes mellitus，TNDM）約占NDM的57%，會在發(fā)病后18個月內(nèi)自然緩解，但約半數(shù)以上的TNDM患兒會在兒童期或青春期復(fù)發(fā)糖尿病[4]。

TNDM患兒通常伴有宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR），TNDM患兒官內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）的發(fā)生率約為74%。糖尿病發(fā)病年齡較?。ㄆ骄\斷年齡為出生后6 d），較少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，所需胰島素起始治療劑量也較低。染色體異常與否和異常類型不能使患兒有明顯不同的臨床表現(xiàn)。隨著研究的繼續(xù)深入，可能會發(fā)現(xiàn)其他異常與6q24有關(guān)，從而導(dǎo)致TNDM[5]。1型糖尿病相關(guān)自身抗體均為陰性。TNDM這種緩解復(fù)發(fā)的機制可能與β細胞永久性功能缺陷的表達隨著生長發(fā)育而下降有關(guān)。大多數(shù)緩解期的TNDM患兒在空腹時無明顯1β細胞功能障礙與胰島素抵抗，但明顯的結(jié)果異常常提示復(fù)發(fā)的可能[6]。

新生兒暫時性糖尿病胰島素分泌下降的原因主要有兩方面，一方面是6號染色體印跡基因表達的改變或肝核因子1β （HNFlβ）突變導(dǎo)致胰島或β細胞延遲成熟，另一方面是由于胰島素分泌功能受損導(dǎo)致β細胞功能障礙。前者常由于胰島或β細胞發(fā)育不良而導(dǎo)致胰島素的分泌缺失或下降，后者由于葡萄糖感應(yīng)能力下降導(dǎo)致胰島素不能正常釋放。

1.2 PNDM的病因和發(fā)病機制 永久性新生兒糖尿?。╬ermanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）是一種少見的特殊類型糖尿病，多于出生后6個月以內(nèi)發(fā)病，需要終身維持治療。

PNDM的病因可能為胰島發(fā)育不全，對其胰島的研究發(fā)現(xiàn)光鏡下胰島細胞數(shù)目減少或正常，且β/α細胞比例明顯降低[7]。近來國外研究發(fā)現(xiàn)，編碼胰島β細胞ATP敏感性鉀通道（K-（ATP））Kir6.2亞單位和SUR1亞單位的KCNJ11、ABCC8基因突變是PNDM的主要致病原因[7]。PNDM患兒IUGR的發(fā)生率明顯低于TNDM，提示胰島口細胞在胎兒時期尚能正常發(fā)育并有足夠的功能，但在出生后β細胞功能迅速衰竭。這是TNDM和PNDM具有不同發(fā)病機制的重要臨床證據(jù)[8]。

導(dǎo)致永久性新生兒糖尿病的基因突變多參與調(diào)節(jié)β細胞功能，包括胰腺和胰島的發(fā)育，β細胞團數(shù)量以及葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌[9]。永久性新生兒糖尿病的主要致病基因、生理功能及相關(guān)綜合征。除KCNJll、ABCC8、lNS、GCK基因外，其余基因在引起高血糖的同時常伴有臟器受損表現(xiàn)[10]。

2 NDM的臨床表現(xiàn)

NDM 的早期癥狀不明顯，常無典型的\"三多一少\"糖尿病癥狀，易延誤診治，患兒常因感染誘發(fā)癥狀加重， 約有40%的患兒在就診時處于酮癥酸中毒狀態(tài)[11]。

2.1 TNDM的臨床表現(xiàn) 早至生后5 d，最晚生后6 w發(fā)病，通常在3 w以內(nèi)發(fā)病，臨床經(jīng)過呈一過性?；純焊哐前Y（全血血糖>6.9 mmol/L）可持續(xù)2 w以上，需胰島素治療，其尿糖陽性，尿酮體陰性或弱陽性[12-13]。多數(shù)患兒伴有IUGR，有的伴嚴重脫水。另外較常見的癥狀還有消瘦、煩渴、多尿，兩眼警覺狀，有些伴臍、腹股溝疝，少見的還伴巨頜、巨舌、先天性心臟病，也?？刹l(fā)泌尿系統(tǒng)感染和敗血癥，而伴發(fā)酮癥酸中毒者少見。一半以上的患兒是在檢測低出生體重兒是否有低血糖時發(fā)現(xiàn)了高血糖[14]。盡管TNDM是暫時性的，但60%的患兒將在青春期復(fù)發(fā)，之后一直需要胰島素治療。TNDM患兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩比例明顯高于PNDM患兒，就診年齡較PNDM患兒早，就診原因主要以感染為主，就診時INS、C-P均值較PNDM患兒高。

2.2 PNDM的臨床表現(xiàn) PNDM同1型和2型糖尿病一樣為終身性疾病。其臨床表現(xiàn)基本與TNDM相同，但癥狀較嚴重，多有酮癥酸中毒及丙酮尿，脫水發(fā)生率較高，高甘油三酯血癥為常見表現(xiàn)，同時早期即可出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥。PNDM患兒需終身依賴胰島素治療。

于森等[9]對30例PNDM患兒進行了臨床觀察和治療，發(fā)現(xiàn)患兒中出生體重異常（包括低出生體重和巨大兒）者7例（23.3%）；表現(xiàn)為酮癥起病者25例（83.3%）；卒腹C肽及胰島素水平降低者19例（63.3%）；5例（16.6%）伴神經(jīng)系統(tǒng)異常（包括肌力差、語言發(fā)育差、癲癇及中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常）但預(yù)后良好；3例（10.0%）伴腹部發(fā)育異常（腹部超聲結(jié)果）。26例應(yīng)用胰島素皮下注射控制血糖，4例由胰島素成功轉(zhuǎn)換為格列本脲口服治療。全部患者血糖控制良好。

30例永久性新生兒糖尿病患兒多以酮癥起病，大多伴空腹C肽及胰島素水平下降，部分伴其他系統(tǒng)發(fā)育異常。多數(shù)患兒需用胰島素治療，部分患兒可由胰島素成功轉(zhuǎn)換為磺脲類口服治療。

3 NDM的鑒別診斷

血糖升高是目前診斷糖尿病的主要依據(jù)。新生兒全血血糖>6.9 mmol/L視為高血糖，但NDM患兒血糖水平常高于13.9 mmol/L，如同時有上述臨床表現(xiàn)并能排除其他原因引起的新生兒高血糖癥，即可作出診斷。NDM患兒尿糖可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。葡萄糖耐量異常、糖化血紅蛋白值升高、血漿胰島素和C肽釋放試驗曲線低平均與1型和2型糖尿病相同。而血漿生長激素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺功能正常，胰升糖素正常或升高。

TNDM患兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩發(fā)生率較高（原因可能為胰腺13細胞發(fā)育遲緩）。多生后6 w內(nèi)發(fā)病，臨床經(jīng)過呈一過性，突然發(fā)病、脫水明顯、消瘦、喜飲水、多尿等癥狀，易并發(fā)感染如敗血癥和尿路感染等，酮癥酸中毒少見。TNDM患兒血清胰島素低或正常，胰島素相關(guān)自身抗體均為陰性。

PNDM可能因胰腺發(fā)育不全導(dǎo)致。一些研究資料表明，KCNJll基因突變是PNDM的主要致病基因。KCNJll基因突變，葡萄糖刺激下KATP通道無法正常關(guān)閉，不能釋放胰島素，故PNDM臨床癥狀嚴重，多伴有酮癥酸中毒、嚴重脫水、高甘油三酯血癥，血糖較高，血胰島素、C肽水平低下，糖化血紅蛋白、甘油三酯升高，血漿生長激素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素水平正常，可有胰島素自身抗體陽性。

4 NDM的治療

新生兒糖尿病患兒可通過胰島素治療，但應(yīng)嚴密監(jiān)測血糖，以防止低血糖發(fā)生。對KCNJll基因突變所引起的新生兒糖尿病可口服磺脲類藥物治療，一般選用選擇性較低的格列本脲，每天0.5 mg/kg，最大劑量可達每日0.8 mg/kg，分2～3次餐前口服[15-16]。

未進行基因檢測的患兒應(yīng)用胰島素治療效果不佳，后采用格列本脲治療血糖控制良好，提示臨床工作中如有條件應(yīng)行基因檢測，根據(jù)基因突變類型選擇最合適的治療方案并評估預(yù)后。若無條件進行基因檢測，胰島素治療效果不佳時，可試驗性應(yīng)用格列本脲治療，根據(jù)高、低血糖出現(xiàn)時間及喂奶時間，靈活調(diào)整格列本脲口服時間和劑量[14]。當(dāng)患兒臨床特點提示病初血C肽定量檢測值越高，藥物減量程度越大，為TNDM的可能性越大[17]。

PNDM治療方面，大部分患兒需長期胰島素治療。但對于KATP通道基因變異導(dǎo)致的PNDM，磺脲類藥物治療有效。有報道稱[18]KATP通道基因突變導(dǎo)致的PNDM中約90%磺脲類治療有效，嚴重DEND綜合征及病程過長已產(chǎn)生β細胞損傷的患者，磺脲類藥物治療效果較差，具體病程切點和臨床表現(xiàn)嚴重程度尚無明確標準。

在臨床護理方面，NDM患兒血糖控制穩(wěn)定對新生兒生長、發(fā)育尤為重要。目前認為持續(xù)皮下胰島素輸注（Continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）是最符合生理模式的胰島素輸注方式[13]，而持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（Continous glucose monitor system，CGMS）通過連續(xù)監(jiān)測糖尿病患者組織間液的葡萄糖濃度，能及時發(fā)現(xiàn)高、低血糖事件，延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[19]。CSII和CGMS聯(lián)合治療能更快減輕糖尿病的\"高糖毒性\"作用，改善胰島素抵抗，同時減少患兒的痛苦，從而增加依從性和耐受性。在嚴格掌握適應(yīng)證和密切監(jiān)測血糖的前提下，CSII和CGMS聯(lián)合治療將是未來新生兒糖尿病治療的一個很好的選擇。

5 展望

新生兒糖尿病臨床中較為少見，但對患兒本人及其家族危害大，屬于疑難疾病，常不能得到正確診治。臨床醫(yī)師需加強對NDM的認識并提高臨床診治水平。但因為NDM的臨床表型和致病基因變異的異質(zhì)性強[16]。隨著新生兒糖尿病新致病基因的不斷發(fā)現(xiàn)和二代測序技術(shù)的快速發(fā)展，目前應(yīng)建立高通量檢測平臺覆蓋全部已知致病基因，應(yīng)用二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)新致病基因并鑒定其功能，探索基因型與表型的關(guān)系，基于分子遺傳學(xué)診斷給予更豐富的個體化治療方案，逐步建立完整的臨床診治流程。

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編輯/哈濤