新型生物可降解PLGA-Mg材料的制備與初步研究

陳 偉，張瑞鵬，邵佳申，李石倫，王迎軍，任 力，張英澤*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院創(chuàng)傷急救中心，河北省骨科研究所，河北省骨科生物力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050051；2.華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 廣州 510640；3.華南理工大學(xué)國(guó)家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006)

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·研究快報(bào)·

新型生物可降解PLGA-Mg材料的制備與初步研究

陳 偉1，張瑞鵬1，邵佳申1，李石倫1，王迎軍2，3，任 力2，3，張英澤1*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院創(chuàng)傷急救中心，河北省骨科研究所，河北省骨科生物力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050051；2.華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 廣州 510640；3.華南理工大學(xué)國(guó)家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006)

聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]是聚L-乳酸和聚乙醇酸的共聚物，其與鎂(magnesium,Mg)均可在人體降解。課題組使用萃取法和油浴法制備了PLGA-Mg復(fù)合材料，制備了不同Mg含量梯度的骨科植入物。新型植入物彈性模量與人體骨骼更加接近；在降解過(guò)程中周?chē)M織pH值基本正常，不影響骨骼再生，Mg可促進(jìn)骨折愈合；通過(guò)調(diào)節(jié)不同層面Mg含量可有效調(diào)節(jié)材料強(qiáng)度和降解速度；在臨床應(yīng)用時(shí)可根據(jù)骨折部位和形狀，將其加熱軟化塑形，使其與局部骨骼解剖形態(tài)匹配。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物；鎂；骨代用品

poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA) is the copolymerization of poly(lactic-co-glycolic acid). PLGA and magnesium(Mg) are biodegradable in vivo. Our research team has produced PLGA-Mg composite by extraction and oil bath. This kind of PLGA-Mg composite were used to produce the multiple-layers orthopedic implants with different percentage of Mg in each layer. This kind of implant has an elastic modulus similar to humen bone. During the biodegradable process in vivo, there is almost normal pH value in the surrounding tissue, whith will not impaire fracture healing. Mg has a role in promoting the union of fracture. The strength and biodegradable rate of the implant can be modulated by adjusting the percentage of Mg in each layer of the composite. During clinical practure, the implants made of PLGA-Mg can be prebent by controlled softening via heating to fit the anatomical feature of a special fracture.

骨折是臨床常見(jiàn)損傷[1-2]，隨著材料領(lǐng)域和制造工藝的進(jìn)步，生物可降解材料在骨折治療中的應(yīng)用日益廣泛。與傳統(tǒng)內(nèi)固定材料相比，生物可降解材料有更好的組織相容性，有與人體骨骼更加接近的彈性模量，且植入后可降解，無(wú)需二次手術(shù)取出。聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]是一類(lèi)重要的可生物降解高分子材料，具有良好的生物相容性，在體內(nèi)降解為二氧化碳和水。但是PLGA降解后會(huì)造成局部組織酸性環(huán)境，影響骨組織再生，而且降解速度較慢。鎂(magnesium,Mg)是一種可在人體內(nèi)吸收的金屬，其參與多種酶正常功能的發(fā)揮，可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)鈣沉積，具有一定的成骨作用，但是，其在體內(nèi)降解使周?chē)M織略呈堿性，降解速度快。因此，課題組根據(jù)兩者理化特定的互補(bǔ)性，制備了PLGA-Mg材料，通過(guò)調(diào)整兩者比例來(lái)改善材料的強(qiáng)度、硬度、降解速度和促進(jìn)骨骼再生的性能，以便制作成適合不同部位、不同類(lèi)型骨折或骨缺損的植入物，現(xiàn)簡(jiǎn)要報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1PLGA-Mg材料樣品的制備 以制備n%鎂含量的PLGA-Mg材料為例，首先確定PLGA-Mg材料總質(zhì)量為m，稱(chēng)量m×n%的高純度鎂粉、m×(100-n)%的PLGA備用?？刹捎幂腿》ɑ蛴驮》ㄖ苽銹LGA-Mg樣品。①萃取法：向盛放PLGA的容器內(nèi)加入12～20倍質(zhì)量份的氯仿，使PLGA充分均勻溶于氯仿，待氯仿?lián)]發(fā)一部分材料較為稠密時(shí)加入稱(chēng)量的鎂粉，充分?jǐn)嚢枋蛊渚鶆蚧旌?。將材料樣品置于柱狀或板狀模具上，風(fēng)干18 h，然后將樣品置于42 ℃真空箱內(nèi)烘干48 h，即可得到鎂質(zhì)量分?jǐn)?shù)為n%的PLGA-Mg材料樣品(圖1)。②油浴法：使用硅油等沸點(diǎn)高于200 ℃的物質(zhì)作為油浴介質(zhì)，將PLGA加入容器內(nèi)，控制油浴溫度在190～210 ℃之間，使PLGA逐漸融化為黏稠液態(tài)，此時(shí)加入稱(chēng)量好的鎂粉，攪拌至充分混合，冷卻后即制備出固態(tài)PLGA-Mg材料。

圖1 鎂含量為10%的PLGA-Mg樣品

隨機(jī)選擇制備的PLGA-Mg材料樣品，進(jìn)行電鏡掃描觀察。選擇不同的觀察部位，可見(jiàn)樣品中的Mg均勻地分布在PLGA中(圖2)。觀察一定區(qū)域內(nèi)樣品表面的元素分布(圖3)，可見(jiàn)球形區(qū)域基本全部為Mg，周?chē)鷧^(qū)域?yàn)镻LGA分布區(qū)域，其內(nèi)C、O等元素混合分布。球形區(qū)域O元素分布很少，且O元素分布與C元素分布基本吻合，提示在球形區(qū)域中，O元素存在于PLGA中，Mg元素是以Mg原子的形式存在的，沒(méi)有被氧化。電鏡掃描觀察提示在制備PLGA-Mg材料樣品的過(guò)程中，Mg受到保護(hù)，樣品能夠同時(shí)保持PLGA和Mg的理化特性。

圖2 鎂含量為10%的PLGA-Mg材料樣品電鏡掃描圖像，可見(jiàn)Mg比較均勻地分布在PLGA中

圖3 鎂含量為10%的PLGA-Mg樣品電鏡掃描圖像。隨機(jī)選取掃描視野，觀察一定區(qū)域內(nèi)樣品表面的元素分布，可見(jiàn)球形區(qū)域基本全部為Mg，周?chē)鷧^(qū)域?yàn)镻LGA分布區(qū)域，其內(nèi)C、O等元素混合分布。球形區(qū)域O元素分布很少，且O元素分布與C元素分布基本吻合，提示在球形區(qū)域中，O元素存在于PLGA中，Mg元素是以Mg原子的形式存在的，沒(méi)有被氧化

1.2制備不同鎂含量梯度的PLGA-Mg板層狀和圓柱狀樣品 選擇制作內(nèi)固定物或填充物的模具，模具為長(zhǎng)方體或圓柱體。將不同鎂含量的PLGA-Mg材料固體加熱至190～210 ℃，使PLGA成為液態(tài)；或者在使用萃取法制備PLGA-Mg材料過(guò)程中，將黏稠液態(tài)的不同含鎂質(zhì)量百分比的PLGA-Mg材料樣品置于42 ℃真空箱內(nèi)進(jìn)行12～36 h烘干，不將其完全烘干，保持黏稠液態(tài)備用。①按照設(shè)計(jì)要求依次將不同鎂含量的液態(tài)PLGA-Mg材料加入模具內(nèi)，使其均勻冷卻制作不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-Mg材料。應(yīng)用該新型可降解材料制作接骨板(圖4)，最外兩側(cè)鎂含量低，吸收速度慢，中間層鎂含量高，吸收速度快；根據(jù)使用部位和骨折愈合時(shí)間，調(diào)整各層次鎂含量，可提供理想的支撐、固定強(qiáng)度，并使吸收速度合適。②制備圓柱狀不同梯度鎂含量的PLGA-Mg材料時(shí)，根據(jù)設(shè)計(jì)要求準(zhǔn)備圓柱狀模具，并準(zhǔn)備不同直徑的套筒，依次嵌套置放于模具內(nèi)。將上述黏稠液態(tài)PLGA-Mg材料按照設(shè)計(jì)要求填充到不同的套筒之間的環(huán)形間隔中，中心套筒中的PLGA-Mg材料含鎂質(zhì)量百分比最大，各個(gè)同心套筒之間環(huán)形間隔中的PLGA-Mg材料的含鎂質(zhì)量百分比從內(nèi)向外遞減。如果套筒材質(zhì)為金屬材質(zhì)或200 ℃內(nèi)為固態(tài)的高分子材質(zhì)，待各套筒之間的PLGA-Mg材料冷卻形成固態(tài)后，取出中間各套筒，保留最外面模具，將其緩慢加熱，使模具內(nèi)各層PLGA-Mg材料逐漸融合成為整體(圖5)。如果選用PLGA材質(zhì)或PLGA-Mg材料作為套筒，其與填充物融為整體，無(wú)需取出。制備圓柱狀不同梯度鎂含量的PLGA-Mg材料亦可采用下述方法：根據(jù)設(shè)計(jì)要求，首先選擇含鎂質(zhì)量百分比最大的PLGA-Mg冷卻制成固態(tài)圓柱狀物，將其放置到含鎂質(zhì)量百分比位于第2位的液態(tài)PLGA-Mg中，均勻轉(zhuǎn)動(dòng)，使其外層包裹設(shè)計(jì)厚度的PLGA-Mg材料，冷卻成為固態(tài)，重復(fù)上述過(guò)程，最終制作符合設(shè)計(jì)要求的鎂含量不同梯度的PLGA-Mg材料圓柱體。

圖4 應(yīng)用PLGA-Mg可降解材料制作的接骨板，其不同層次鎂含量不同(兩側(cè)鎂含量最低，向中間層鎂含量逐漸增高)，厚度不同，據(jù)此調(diào)節(jié)接骨板的強(qiáng)度和降解速度。

圖5 應(yīng)用PLGA-Mg可降解材料制作的圓柱狀填充物，其最外層鎂含量最低，由外至內(nèi)(1→6)鎂含量逐漸增高。

2 結(jié) 果

課題組應(yīng)用萃取法和油浴法分別制備了新型可降解骨科植入物PLGA-Mg材料，應(yīng)用這種新材料制備了不同鎂含量梯度的接骨板和圓柱狀填充物樣品。根據(jù)不同部位、不同類(lèi)型骨折制備了強(qiáng)度和降解速度可控的骨科植入物。對(duì)于成人骨干骨折、粉碎骨折和多節(jié)段骨折等復(fù)雜骨折愈合時(shí)間較長(zhǎng)者，需要較高強(qiáng)度固定的部位，選擇最外層鎂含量低(1%～2%)、最內(nèi)層鎂含量達(dá)7%～30%、強(qiáng)度大的PLGA-Mg內(nèi)固定物；對(duì)于成人長(zhǎng)骨干骺端骨折和兒童長(zhǎng)骨干骨折，選擇最外層鎂含量略高(3%～5%)、最內(nèi)層鎂含量為20%～50%、強(qiáng)度較大的PLGA-Mg內(nèi)固定物；對(duì)于成人椎體骨折、跟骨骨折和兒童干骺端骨折等部位，選擇最外層鎂含量較高(5%～10%)、最內(nèi)層鎂含量為50%～95%、強(qiáng)度較小的PLGA-Mg內(nèi)固定物。

3 討 論

課題組制備的新型PLGA-Mg材料及骨科植入物具有如下特性：彈性模量與人體骨骼更加接近，顯著降低了對(duì)骨骼的應(yīng)力遮擋效應(yīng)；在降解過(guò)程中周?chē)M織pH值基本正常，不影響骨骼再生，Mg可促進(jìn)骨折愈合；通過(guò)調(diào)節(jié)不同層面鎂的含量可以有效調(diào)節(jié)該材料的強(qiáng)度和降解速度；在臨床應(yīng)用時(shí)可根據(jù)骨折部位和形狀，將其加熱至120～160 ℃軟化塑形，使其與局部骨骼解剖形態(tài)匹配。新型PLGA-Mg材料及用其制備的不同鎂含量梯度骨科植入物具有良好的理化特性，將為骨折仿生固定和彈性固定[3-5]提供更加優(yōu)良的制備材料，具有廣闊的應(yīng)用前景。

[1] 呂紅芝,陳偉,張曉琳,等.中國(guó)居民骨折發(fā)病率流行病學(xué)調(diào)查設(shè)計(jì)[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(4): 485-487.

[2] Tian Y,Zhu Y,Yin B,et al. Age-and gender-specific clinical characteristics of acute adult spine fractures in China[J]. Int Orthop，2016,40(2):347-353.

[3] 陳偉,李升,魏寧,等.骨折仿生內(nèi)固定[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(4):462-463.

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(本文編輯：趙麗潔)

2016-11-28；

2016-12-06

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81401789)，“河北省青年拔尖人才”項(xiàng)目，河北省高等學(xué)校自然科學(xué)青年拔尖人才項(xiàng)目(BJ2016035)，河北省高層次人才資助項(xiàng)目“三三三人才工程”人才培養(yǎng)資助項(xiàng)目(A201400156)

陳偉(1981-)，河北河間人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，從事創(chuàng)傷骨科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：dryzzhang@126.com

R318.08

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1007-3205(2016)12-1466-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.026