不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力治療外陰尖銳濕疣臨床效果分析

秦萍萍

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 鹽城 224000)

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·論 著·

不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力治療外陰尖銳濕疣臨床效果分析

秦萍萍

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 鹽城 224000)

目的在相同敷藥面積及能量照射密度的前提下，比較不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治療外陰尖銳濕疣的臨床效果與安全性。方法將108例尖銳濕疣患者隨機(jī)分為A組和B組各54例，A組外用0.5 mL 20% ALA,B組外用0.25 mL 20% ALA,3 h后紅光照射,照射時(shí)間為20～25 min，每周1次，共治療4次。治療過程中，密切觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。分別于末次治療后的第1、4、8、12、24周進(jìn)行隨訪，了解患者的康復(fù)及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果A組治療總有效率為94.4%(51/54)，B組治療總有效率為83.3%(45/54)，A組臨床療效及總有效率明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束后第8、12、24周，B組復(fù)發(fā)率均高于A組，且2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論相同敷藥面積及能量照射密度，外用0.5 mL 20% ALA-PDT治療外陰尖銳濕疣臨床療效優(yōu)于0.25 mL 20%ALA-PDT,ALA-PDT是治療尖銳濕疣的一種安全有效的方法，值得進(jìn)一步推廣。

尖銳濕疣;氨基酮戊酸；光化學(xué)療法

尖銳濕疣是由人類乳頭瘤病毒感染引起的一種性傳播疾病,在我國其發(fā)病率僅次于淋病，具有較強(qiáng)的傳染性。目前治療尖銳濕疣主要采用局部藥物治療、冷凍、激光、手術(shù)切除和使用干擾素等方法，療效不一，不良反應(yīng)多,復(fù)發(fā)率較高[1]。這些治療常對(duì)患者的身體造成一定的傷害，有些甚至造成尿道狹窄等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來采用外用鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治療尖銳濕疣及其他人乳頭瘤病毒感染的良惡性病變?nèi)〉昧溯^好的臨床療效。為了比較在固定藥物濃度和敷藥面積的前提下，不同劑量ALA治療外陰尖銳濕疣的療效差異，經(jīng)中國醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在我院進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年9月—2014年6月在我院皮膚科就診的尖銳濕疣患者108例。病程3～150 d，平均(41.2±7.6) d。按隨機(jī)原則將108例患者分配至A組和B組各54例。A組采用0.5 mL 20% ALA藥液治療，B組采用0.25 mL 20% ALA藥液治療，2組接受照射的能量密度及敷藥時(shí)間均相同。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診。2組性別、年齡、病程、疣體個(gè)數(shù)和疣體直徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2003衛(wèi)生部年頒布的《尖銳濕疣診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則WS235-2003》中有關(guān)尖銳濕疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；單個(gè)疣體最大直徑≤1 cm視為1個(gè)病灶，多個(gè)融合疣體直徑≤1 cm也視為1個(gè)病灶；能夠配合完成各項(xiàng)檢查及治療，做好安全措施，防止交叉感染，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：單個(gè)疣體最大直徑>1 cm；對(duì)相關(guān)藥物有過敏史或過敏反應(yīng)；患有嚴(yán)重肝腎及心腦疾??；精神異常、意識(shí)不清者；妊娠期或哺乳期婦女；嚴(yán)重繼發(fā)感染者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)過程中未嚴(yán)格遵守治療方案或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不得不中斷治療的患者。

1.3試驗(yàn)器械及藥物 2組采用的ALA藥液均由上海復(fù)旦張江公司生產(chǎn)，118 mg/支。實(shí)驗(yàn)光源為XD-635AB型光動(dòng)力PDT激光治療儀(桂林興達(dá)光電醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))，為半導(dǎo)體激光，配有獨(dú)特的激光探頭，輸出波長為635 nm，輸出功率為0～300 mW。

表1 2組基本情況比較

1.4治療方法 首先配制20% ALA溶液，將118 mg ALA散劑用0.5 mL注射用水溶解。A組將新鮮配制的ALA溶液全部注入專用敷藥棉片上，讓其充分浸潤和吸收，B組按照同樣的方法取0.25 mL新鮮配制的ALA溶液注入專用敷藥棉片上。敷藥前囑患者用滅菌生理鹽水清洗外陰，保持外陰清潔干燥。以病灶為中心，將浸潤ALA溶液的敷藥棉充分覆蓋在病灶處，為防止藥物流失，外加一層聚乙烯薄膜封包，最后用膠布固定。3 h后使用紅光照射,每個(gè)光斑照射時(shí)間為20～25 min， 1次/周，共治療4次。

1.5療效觀察及評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo)包括疣體大小、數(shù)量以及治療后是否遺留瘢痕及色素改變等，具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下[3]：治愈，外陰疣體完全脫落，癥狀與體征全部消失，皮膚恢復(fù)正常，隨訪過程中無復(fù)發(fā)；顯效，大部分外陰疣體脫落，癥狀與體征明顯緩解；有效，部分外陰疣體脫落，癥狀與體征稍有緩解；無效，癥狀與體征較治療前無明顯改變甚至出現(xiàn)加重；復(fù)發(fā)，在隨訪期間出現(xiàn)病情反復(fù)，癥狀與體征再次出現(xiàn)或加重，異位復(fù)發(fā)者，不作復(fù)發(fā)病例統(tǒng)計(jì)?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.6安全性評(píng)價(jià)及隨訪 治療過程中密切觀察患者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)發(fā)生率=(不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù))×

100%。分別于最后1次治療結(jié)束后的第1、4、8、12、24周進(jìn)行隨訪，了解患者的康復(fù)情況，并統(tǒng)計(jì)其復(fù)發(fā)率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 A組臨床療效及總有效率明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=54，例數(shù))

2.22組不良反應(yīng)比較 部分患者在治療過程中出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要包括皮膚紅腫、刺痛、瘙癢等，大部分能夠自行緩解。較嚴(yán)重者給予對(duì)癥處理后(如外用金霉素眼膏等)病情也得到緩解。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 (n=54，例數(shù))

2.32組治療后復(fù)發(fā)情況比較 在整個(gè)統(tǒng)計(jì)過程中，所有患者全部參與隨訪，未出現(xiàn)失訪現(xiàn)象。隨訪結(jié)果顯示，A組治療結(jié)束8周后未再出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)病例，而B組在治療結(jié)束12周后仍有新的復(fù)發(fā)病例。治療結(jié)束后第8、12、24周，B組復(fù)發(fā)率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療后復(fù)發(fā)情況比較 (例數(shù)，%)

3 討 論

早在1998年，尖銳濕疣在我國性傳播疾病中就位列第二,發(fā)病率較高，約為70/10萬[4]。近年來，由于各種社會(huì)及環(huán)境因素的影響，其發(fā)病人群越來越多，年增長率高達(dá)22.5%，引起了人們的廣泛關(guān)注。尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒持續(xù)存在和不斷復(fù)發(fā)是肛門生殖器區(qū)鱗狀細(xì)胞癌的一個(gè)重要誘發(fā)因素，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[5]。因此，積極預(yù)防、及時(shí)診斷和治療尖銳濕疣具有非常重要的意義。

國內(nèi)外研究表明，ALA-PDT在病毒疣、尋常性痤瘡及皮膚腫瘤等疾病治療中顯示出獨(dú)特的療效，但ALA-PDT的臨床療效受到多種因素的影響，包括疣體大小、能量密度及藥物劑量等。目前國內(nèi)外治療外陰尖銳濕疣采用的光動(dòng)力ALA濃度大多在10%～20%之間[6]。王秀麗等[7]采用10% ALA溶液和PDT治療101例男性尿道口尖銳濕疣，經(jīng)1～6次治療均獲得完全緩解，6個(gè)月總復(fù)發(fā)率6.93%，復(fù)發(fā)者再次治療仍有效。張怡明等[8]運(yùn)用ALA-PDT治療女性生殖器尖銳濕疣95例，83例經(jīng)過3～8次治療完全脫落，有效率高達(dá)87.4%。本研究結(jié)果顯示，在相同的ALA濃度、敷藥面積前提下，A組治療有效率高達(dá)94.4%，遠(yuǎn)高于B組的83.3%，但不良反應(yīng)未明顯增加。進(jìn)一步證實(shí)了20% ALA治療外陰尖銳濕疣療效顯著，同時(shí)也說明了ALA-PDT治療尖銳濕疣的臨床效果與藥物劑量相關(guān)，在相同的ALA濃度藥面積前提下，0.5 mL的治療效果優(yōu)于0.25 mL。早在20世紀(jì)90年代，有研究就已經(jīng)證實(shí)增生活躍的細(xì)胞對(duì)ALA具有高選擇性[9]。ALA是第二代光敏劑，可以有效地透過皮膚，激活增生活躍的細(xì)胞。ALA-PDT主要通過光毒作用殺傷異常增生的細(xì)胞，ALA進(jìn)入細(xì)胞后很快轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ等卟啉類物質(zhì)，經(jīng)過特定波長的紅光照射后即發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)，產(chǎn)生單態(tài)氧及其氧化物而殺死異常增生的細(xì)胞，而周圍正常組織由于攝取ALA量很少一般不會(huì)受到影響。光毒作用主要通過3種方式來實(shí)現(xiàn)，即直接殺傷、誘發(fā)細(xì)胞凋亡以及損傷微血管引起細(xì)胞缺血性死亡[10]。光動(dòng)力作用主要通過引起細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體等細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)的損傷而損害靶細(xì)胞，其中線粒體內(nèi)的雙磷脂酰甘油也是ALA介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵目標(biāo)。PDT通過激活bcl、p53、fos、c.jun等相關(guān)凋亡基因，引起機(jī)體產(chǎn)生一系列連鎖反應(yīng)，誘導(dǎo)基因表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡。ALA-PDT還可以影響乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶以及細(xì)胞色素氧化酶等多種代謝酶的活性,從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的大量變性壞死。ALA可以通過損傷靶細(xì)胞周圍的微血管，引起血管閉塞，導(dǎo)致細(xì)胞缺血性死亡，促進(jìn)疣體脫落。免疫系統(tǒng)也參與了ALA-PDT殺傷靶細(xì)胞的過程，ALA-PDT可以有效誘導(dǎo)皮損周圍CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量及比值增加，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)機(jī)體進(jìn)一步清除體內(nèi)的人類乳頭瘤病毒[11]，增強(qiáng)治療效果。

本研究結(jié)果顯示，2組經(jīng)過ALA-PDT治療后，大部分患者反應(yīng)良好，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)局部皮膚紅腫、刺痛等不良反應(yīng)，但經(jīng)過積極治療后均好轉(zhuǎn)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示5-ALA-PDT治療CA安全有效,不良反應(yīng)輕微，ALA劑量增加并沒有明顯增加藥物帶來的不良反應(yīng)。

臨床上尖銳濕疣患者反復(fù)復(fù)發(fā)一直是個(gè)難題。曾有研究表明，尖銳濕疣患者皮損周圍1 cm范圍內(nèi)的皮膚也可以查出存在人乳頭瘤病毒感染，甚至連陰毛內(nèi)都可查見人乳頭瘤病毒，所以徹底殺滅病毒、消除潛伏感染或亞臨床感染是降低復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[12-13]。絕大多數(shù)肛門生殖道人乳頭瘤病毒感染是亞臨床感染或潛伏感染，據(jù)統(tǒng)計(jì)有90%以上的尖銳濕疣患者存在亞臨床感染，這也是尖銳顯疣反復(fù)復(fù)發(fā)的主要原因之一[14]。本研究隨訪結(jié)果顯示，治療結(jié)束后第8、12、24周，A組復(fù)發(fā)率均低于B組。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道指出ALA-PDT不僅對(duì)尖銳濕疣皮損的治療效果較好，對(duì)于皮損周圍的亞臨床感染也具有一定的治療作用。推測(cè)這主要與亞臨床感染的細(xì)胞代謝旺盛，可以充分吸收ALA有關(guān)。Smetana等[15]研究顯示，對(duì)皮膚疣局部應(yīng)用ALA后，其周圍正常皮膚內(nèi)可檢測(cè)到較強(qiáng)的原卟啉IX熒光，這一點(diǎn)也證實(shí)了本研究的觀點(diǎn)。ALA-PDT不僅可以消滅肉眼可見的疣體，還可以通過疣體及其周圍感染人乳頭瘤病毒的細(xì)胞對(duì)ALA吸收所產(chǎn)生的光動(dòng)力反應(yīng)有效清除人乳頭瘤病毒的亞臨床感染及潛在感染，實(shí)現(xiàn)徹底清除人乳頭瘤病毒的效果，因此能夠有效地降低尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，ALA-PDT是治療尖銳濕疣的一種安全有效、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低的方法。在臨床工作中，為徹底消滅亞臨床感染和存在的潛在感染，降低尖銳濕疣復(fù)發(fā)率，可以根據(jù)患者的具體情況，適當(dāng)增加ALA的劑量，以達(dá)到最好的治療效果。由于本研究樣本不夠充分，尚有待于進(jìn)一步探討。

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(本文編輯：劉斯靜)

2015-04-24；

2015-05-27

秦萍萍(1975-)，女，江蘇武進(jìn)人，江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，從事皮膚科疾病診治研究。

R752.53

B

1007-3205(2016)12-1454-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.023