脾多肽注射液對宮頸癌新輔助化療患者免疫功能影響及臨床療效觀察

韓 華，魏 強，邱 剛，李 潔，閆 萍

(1.河北省人民醫(yī)院婦一科，河北 石家莊 050051；2.河北省人民醫(yī)院核醫(yī)學科，河北 石家莊 050051；3.河北省人民醫(yī)院腫瘤二科，河北 石家莊 050051)

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·論 著·

脾多肽注射液對宮頸癌新輔助化療患者免疫功能影響及臨床療效觀察

韓 華1，魏 強2，邱 剛3，李 潔1，閆 萍1

(1.河北省人民醫(yī)院婦一科，河北 石家莊 050051；2.河北省人民醫(yī)院核醫(yī)學科，河北 石家莊 050051；3.河北省人民醫(yī)院腫瘤二科，河北 石家莊 050051)

目的觀察脾多肽注射液對宮頸癌新輔助化療患者免疫功能及臨床療效的影響。方法隨機選取52例擬行新輔助化療的宮頸癌患者分為對照組和研究組，對照組采用紫杉醇加奈達鉑化療，研究組在此基礎上加用脾多肽注射液，比較2組近期療效、不良反應和免疫功能的差異。結果研究組、對照組近期有效率分別為65.4%、 61.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組胃腸道反應、骨髓抑制、神經(jīng)毒性和肝功能損害的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；熀笱芯拷MCD3+、CD4+、CD8+和NK細胞明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論脾多肽注射液能提高宮頸癌新輔助化療患者機體免疫功能，減輕化療不良反應，具有減毒增效的作用。

宮頸腫瘤；放化療，輔助；免疫功能

宮頸癌的治療方案一直是婦科腫瘤領域研究的重大課題，根據(jù)宮頸癌的臨床分期不同，所采取的治療方法不同。對于臨床分期ⅠA2期至ⅡA期的宮頸癌患者，采取宮頸癌根治術的治療效果已經(jīng)得到肯定，但某些患者由于局部腫瘤體積過大、病灶所致出血較多，影響了手術后的治療效果，導致5年生存率仍不高。許多臨床研究已經(jīng)證實，對于腫瘤直徑>4 cm、有宮旁浸潤的ⅠB～ⅡA期宮頸癌，在廣泛性全子宮切除術前行2～3個周期的新輔助化療，可以縮小腫瘤體積、減少術中微轉移、提高手術切凈率，從而增加宮頸癌的手術治療效果，改善患者生活質(zhì)量[1-2]。目前，鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇類藥物是國際上公認有效的宮頸癌聯(lián)合化療藥物[3]，但其也帶來了骨髓移植、胃腸道反應、機體免疫力低下等不良反應，這就促使臨床醫(yī)生尋找新的辦法解決這一問題。本研究對宮頸癌患者在實施新輔助化療方案的同時加用脾多肽注射液，旨在觀察脾多肽注射液對機體免疫功能和臨床療效的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年3月—2015年11月河北省人民醫(yī)院婦科收治的行宮頸癌新輔助化療的患者52例，年齡35～66歲，平均(48.6±1.2) 歲，經(jīng)宮頸病理檢查確診為宮頸癌，按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009年臨床分期為ⅠB2期至ⅡA期，局部腫瘤最大直徑>4 cm，化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均大致正常，無嚴重的心腦血管疾病以及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，近1個月內(nèi)未接受過放化療及免疫治療，卡氏功能狀態(tài)評分≥70分。將入選者隨機分為對照組和研究組。對照組26例，年齡35～66歲，平均(47.2±8.6) 歲；ⅠB2期16例，ⅡA期10例；鱗狀細胞癌22例，腺癌4例。研究組26例，年齡36～61歲，平均(49.8±6.2)歲；ⅠB2期14例，ⅡA期12例；鱗狀細胞癌共24例，腺癌2例。2組年齡、腫瘤病理分型和腫瘤臨床分期差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

患者本人或家屬在手術和新輔助化學療法前均簽署知情同意書。

1.2治療方法 對照組采用常規(guī)TP方案化療，具體方案為：紫杉醇注射液135 mg/m2，溶于500 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注3 h，第1天；奈達鉑80 mg/m2，用生理鹽水溶解后，稀釋至500 mL，靜脈滴注時間不少于1 h，第1天；同時應用地塞米松、苯海拉明抗過敏，西咪替丁止吐。研究組除采用上述方案化療外，同時給予脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司生產(chǎn)，2 mL/支)，每日共10 mL，溶于5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，在第1～7天使用。除脾多肽注射液外，2組未再使用任何其他的免疫調(diào)節(jié)劑。在每個化療周期中嚴密監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能，化療過程中如出現(xiàn)Ⅱ度以上胃腸道反應、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應，予以對癥處理。共化療2個療程，療程間隔為21 d。在化療結束后3周評價療效?；熃Y束后3周根據(jù)情況行廣泛性全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術。

1.3療效評定

1.3.1近期療效評價 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤近期療效評價標準分為4個級別：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。完全緩解+部分緩解為有效。

1.3.2不良反應 觀察2組化療后出現(xiàn)胃腸道反應、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害、脫發(fā)等情況，按WHO對抗癌藥物急性與亞急性分級標準分為0～Ⅳ度，比較各組Ⅱ度以上不良反應發(fā)生情況。

1.3.3免疫功能測定 所有患者均于第1周期化療前1～2 d及化療結束后3周清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL，應用流式細胞儀檢測T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)和自然殺傷(natural killer,NK)細胞百分率。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料比較分別采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1近期療效 2組臨床療效差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.523，P=0.601);研究組近期有效率為65.4%，對照組近期有效率為61.5%，2組總有效率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.083，P>0.05)。見表1。

表1 2組化療后近期療效比較Table 1 Comparison of two groups after chemotherapy (n=26，例數(shù)，%)

2.2不良反應 研究組出現(xiàn)Ⅱ度以上胃腸道反應、神經(jīng)毒性、肝功能損害和脫發(fā)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3免疫指標測定 研究組化療后CD3+、CD4+較較化療前增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CD8+和NK細胞化療前后差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組化療后CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞均較化療前明顯降低(P<0.05)；研究組化療后CD3+、CD4+均較對照組升高(P<0.05)；2組化療后CD8+和NK細胞差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組化療后Ⅱ度以上不良反應比較Table 2 Comparison of adverse reactions in the two groups after chemotherapy (n=26，例數(shù)，%)

表3 2組化療前后免疫指標比較Table 3 Comparison of immune indexes of two groups before and after chemotherapy

3 討 論

宮頸癌是廣大女性的高發(fā)病，其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中高居第二位，僅次于乳腺癌，在女性生殖道惡性腫瘤中位居首位，對女性身體健康有著極大的影響。其中宮頸原位癌的高發(fā)年齡為30～35歲，浸潤癌的高發(fā)年齡為45～55歲，其發(fā)病近年來有逐漸年輕化的趨勢。由于宮頸癌早期常無明顯癥狀和體征，加之許多農(nóng)村地區(qū)、偏遠山區(qū)醫(yī)療基礎設施不完備，技術水平落后，且經(jīng)濟狀況差，限制了農(nóng)村婦女到醫(yī)院進行婦科檢查[4]，隨著病情的進展，許多患者因出現(xiàn)性生活時陰道出血或陰道大量腥臭味水樣排液，甚至發(fā)展到輸尿管梗阻、腎積水、尿毒癥等晚期癥狀出現(xiàn)后才到醫(yī)院就診，導致預后差，病死率高，因而嚴重影響了女性的身體健康及生命安全，受到人們的廣泛關注。

宮頸癌的治療方案一直是醫(yī)務人員關注的焦點問題[5]，目前主要采取的方法是以手術、放療、化療以及多種方式聯(lián)合的綜合治療[6]。對于臨床分期<ⅡB期的宮頸癌患者，手術治療是目前最佳的治療方案。但對于局部腫瘤直徑>4 cm、宮旁陰道受侵或病灶出血較多的ⅠB～ⅡA期宮頸癌[7]，直接手術治療難度較大，腫瘤不易切凈，復發(fā)和轉移率高，從而導致5年生存率仍然不高[8]。針對這一情況，許多專家研究采取了宮頸癌新輔助化療方案[9]。宮頸癌的新輔助化療是指宮頸癌患者在手術前或者放療前采取的化療方法[10-11]。許多臨床研究表明，在實施宮頸癌根治術前進行2～3個療程的新輔助化療，可以縮小腫瘤體積，減少術中播散轉移，提高手術切除的完整性[12-13]，尤其對于發(fā)病較年輕的患者(年齡<35歲)，在手術前輔助化療更能提高治療效果，患者更受益。紫杉醇類藥物和鉑類藥物具有不同的抗腫瘤機制和分子靶點，兩者聯(lián)合使用能協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。但是，化療藥物既抑制癌細胞，也殺傷機體正常細胞，在治療腫瘤的同時會造成機體的損傷，使許多患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉及血液毒性等嚴重不良反應，不能順利完成化療，影響治療效果，有些患者雖堅持完成化療腫瘤得到控制，但化療導致身體免疫力低下，不能如期實施手術或手術后機體恢復差，從而影響治療效果和預后。

脾多肽注射液是從健康小牛脾臟中提取制成，對機體的免疫功能具有雙相調(diào)節(jié)作用，能夠糾正免疫機能紊亂，具有激活和增強非特異性免疫功能的作用，能促進T淋巴細胞成熟，并使未致敏淋巴細胞激活為致敏淋巴細胞，從而提高淋巴細胞的免疫功能，增強機體抵抗力。脾多肽還可誘生干擾素，直接阻斷病毒蛋白質(zhì)的合成和復制，并可增強細胞表面的抗原表達，促進NK細胞的毒活性，調(diào)節(jié)淋巴細胞和巨噬細胞的功能，明顯改善機體的細胞免疫功能；此外，還可刺激骨髓細胞增殖，產(chǎn)生大量的白細胞，使骨髓的造血功能得到提高。脾多肽還可以非毒性地抑制細胞糖酵解，使以高度糖酵解為主的腫瘤細胞缺少能量來源，造成腫瘤細胞的代謝障礙，使得G0、G1期腫瘤細胞停止向增殖和分裂方向發(fā)展，從而起到抗腫瘤的作用。

本研究在宮頸癌新輔助化療的基礎上加用脾多肽注射液，觀察其臨床治療效果及對患者免疫功能的影響。結果顯示，對照組采用新輔助化療后，免疫指標T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)和NK細胞百分率均有不同程度的下降，說明化療藥物抑制機體的免疫功能；而研究組在化療的同時加用脾多肽注射液，在化療后CD3+、CD4+均較化療前增高，差異有統(tǒng)計學意義；2組化療后的免疫指標比較，研究組CD3+、CD4+百分率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明脾多肽注射液可以提高機體免疫力，減輕化療對免疫功能的損害。本研究結果還顯示，2組治療的近期有效率差異無統(tǒng)計學意義，研究組出現(xiàn)Ⅱ度以上的骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組，說明應用脾多肽注射液聯(lián)合化療可以維持骨髓造血功能的穩(wěn)定，增強機體對化療藥物的耐受性。

綜上所述，脾多肽注射液可以應用于宮頸癌新輔助化療，具有減毒增效的作用，并改善惡性腫瘤及化療藥物引起的機體消耗狀態(tài)，提高機體的免疫功能，改善患者的全身狀況及生活質(zhì)量，值得在臨床推廣應用。

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(本文編輯：許卓文)

Effect and clinical efficacy of lienal polypeptide injection on immune function of cervical cancer patients with neoadjuvant chemotherapy

HAN Hua1， WEI Qiang2， QIU Gang3， LI Jie1， YAN Ping1

(1.Department of Gynaecology, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China; 2.Department of Nuclear Medicine, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China; 3.Department of Oncology, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China)

ObjectiveTo observe the effect and clinical efficacy of lienal polypeptide injection on immune function of cervical cancer patients with neoadjuvant chemotherapy.MethodsRandomly selected 52 cases of cervical cancer patients with neoadjuvant chemotherapy were divided into control group and study group. Patients in the control group were treated with paclitaxel plus nedaplatin chemotherapy, while the patients in the study group were treated with chemotherapy and Lienal Polypeptide Injection. The short-term efficacy, adverse reaction and immune function were compared between the 2 groups.ResultsThe response rate of study group and control group was 65.4% and 61.5% respectively, without significant difference(P>0.05). The arrest of gastrointestinal reaction, bone marrow, neurotoxicity and impairment of liver function of the study group were significantly lower than that in the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05). The mean values of CD3+, CD4+, CD8+and NK cells in the study group were improved to certain different degrees, with statistical significance compared with the control group(P<0.05).ConclusionThe lienal polypeptide injection can improve the immune function, reduce the side effects of chemotherapy, and has the effect of reducing toxicity and increasing the efficiency.

uterine cervical neoplasms； chemoradiotherapy, adjuvant； immune function

2015-04-13；

2016-04-20

河北省醫(yī)學科學研究重點課題(ZD20140203)

韓華(1982-)，女，河北邯鄲人，河北省人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事婦產(chǎn)科疾病診治研究。

R737.33

A

1007-3205(2016)12-1424-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.015