地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察

楊 柳，田 麗，孟憲杰，劉洪梅，張麗華，葉春芳

(河北省唐山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000)

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·論 著·

地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察

楊 柳，田 麗，孟憲杰，劉洪梅，張麗華，葉春芳

(河北省唐山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000)

目的觀察未應用過胰島素治療、單純口服二甲雙胍血糖未能達標的2型糖尿病患者，啟用每日1次地特胰島素治療的效果及安全性。方法選取初診的2型糖尿病患者60例隨機分為地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍(治療組)及格列美脲聯(lián)合二甲雙胍(對照組)，比較2組治療前后糖化血紅蛋白、7個時點的血糖、體質(zhì)量變化，以及治療期間低血糖事件和過敏反應情況。結(jié)果治療后2組糖化血紅蛋白及7個時點的血糖均顯著低于治療前(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。2組體質(zhì)量組間和治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組均未出現(xiàn)低血糖事件及過敏反應。結(jié)論地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，能有效控制血糖，且不增加患者體質(zhì)量，也不增加低血糖事件及過敏反應發(fā)生率。

糖尿病，2型；地特胰島素；二甲雙胍

胰島素已經(jīng)成為糖尿病患者血糖控制達標的重要武器之一,但因其結(jié)構(gòu)及藥代動力學的限制,易在治療中出現(xiàn)低血糖事件、體質(zhì)量增加、血糖不能持續(xù)全天達標等情況,從而使部分糖尿病患者的血糖不能得到理想的控制。胰島素類似物的出現(xiàn)從不同程度上彌補了胰島素的缺陷,通過化學結(jié)構(gòu)上的修飾與改進,使其具備了更多的特性,從而在治療中發(fā)揮更加獨特的優(yōu)勢[1]。地特胰島素是第一個應用化學修飾方法研制而成、模擬基礎胰島素分泌從而控制基礎血糖的新型長效胰島素類似物。本研究旨在觀察起始加用每日1次地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病32周是否會增加低血糖事件的發(fā)生率,是否會引起患者的體質(zhì)量增加以及能否有效地控制血糖,進而評價每日1次注射地特胰島素能否成為控制基礎血糖的理想方案?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月—2014年8月河北省唐山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診初診的2型糖尿病患者60例，均符合1999年WHO診斷和分型標準，目前應用二甲雙胍治療，采用隨機、開放、平行分組試驗方法分為地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍(治療組)及格列美脲聯(lián)合二甲雙胍(對照組)各30例。治療組男性14例，女性16例，年齡50～63歲，平均(55.12±4.21)歲，體質(zhì)量指數(shù)23.89±1.92，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)(11.35±1.02)%，空腹血糖(16.33±1.12) mmol/L；對照組男性13例，女性17例，年齡51～65歲，平均(58.21±6.45)歲，體質(zhì)量指數(shù)26.90±2.65，HbA1c (11.28±0.78)%，空腹血糖(16.37±0.90) mmol/L。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、HbA1c、空腹血糖差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標準：①目前應用二甲雙胍治療,之前從未應用過胰島素；②年齡≥18歲；③愿意并能夠進行自我血糖監(jiān)測；④愿意每日進行1次胰島素皮下注射；⑤愿意每天規(guī)律進食早、午、晚餐。排除標準：①全身或局部嚴重感染；②反復嚴重的低血糖病史；③近3個月內(nèi)曾發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷；④心、肝、腎功能損傷；⑤妊娠期糖尿病、糖尿病并發(fā)妊娠者或哺乳期的婦女；⑥惡性腫瘤手術及放、化療的患者；⑦目前正在應用皮質(zhì)類固醇及6個月內(nèi)曾接受皮質(zhì)類固醇治療的患者。

1.2治療方法 首次訪視時囑患者繼續(xù)應用二甲雙胍,治療組于訪視3 d后晚睡前(22：00)皮下注射地特胰島素,起始劑量按照0.1～0.2 U/kg體質(zhì)量；對照組于訪視3 d后早餐前加用格列美脲片，起始劑量1 mg。向患者介紹低血糖相關知識,指導患者判斷和處理低血糖事件。進行電話隨訪,根據(jù)平日血糖監(jiān)測情況,指導患者調(diào)整地特胰島素及格列美脲的劑量。

1.3觀察項目 觀察2組治療前(初次訪視)及治療32周(末次訪視)的HbA1c、7個時點血糖(早餐、午餐和晚餐前，每餐后2 h，晚21:00的指尖血糖)、體質(zhì)量變化，記錄治療過程中低血糖及過敏反應發(fā)生情況。

1.4療效評價 依據(jù)美國糖尿病協(xié)會血糖全面控制標準,以空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L、餐后2 h血糖控制在4.4～8.0 mmol/L、HbA1c≤7%為目標。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用配對t檢驗和獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1療效評價 治療前2組HbA1c和7個時點血糖值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組HbA1c和7個時點血糖值均顯著低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組HbA1c、7個時點血糖值比較Table 1 Comparison of validity index(HbA1c，blood glucose) before and after treatment between two groups

2.2安全性評價 2組治療前后體質(zhì)量無明顯變化，其差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組體質(zhì)量比較Table 3 Comparison of two groups′ body mass in pre-treatment and post-treatment

2.3不良反應 2組治療期間均未出現(xiàn)低血糖事件及過敏反應。

3 討 論

2型糖尿病主要發(fā)病機制是胰島素抵抗及胰島素分泌不足，胰島素抵抗作為2型糖尿病代謝異常的發(fā)病基礎，最終導致血糖升高[2]。隨著糖尿病患者病程的延長,胰島β細胞的功能呈現(xiàn)逐漸衰退的趨勢，早期啟用胰島素治療可以減輕β細胞負荷，并能夠改善胰島素抵抗，甚至可以逆轉(zhuǎn)殘存胰島β細胞的功能[3]。有觀察性研究顯示，對2型糖尿病患者起始加用地特胰島素治療，具有很好的療效及安全性[4]。相比于單一應用胰島素治療，聯(lián)合應用二甲雙胍能夠更有效降低HbA1c、減少體質(zhì)量增加及胰島素用量。二甲雙胍通過改善胰島素抵抗、抑制肝糖原異生、促進外周組織對葡萄糖攝取從而達到降糖作用，并且具有不增加體質(zhì)量的優(yōu)勢[5]。二甲雙胍已是全世界治療糖尿病的核心藥物，如無不耐受及禁忌，應當保留[6]。此外，二甲雙胍具有改善胰島素敏感性和血液高凝狀態(tài)、抗炎、降壓作用[7]。

地特胰島素可以升高脂聯(lián)素水平、降低瘦素水平、改善胰島素抵抗及修復胰島功能，從而有效控制基礎血糖[8]。有研究證實，起始每日1次地特胰島素治療2型糖尿病，作為基礎胰島素補充，可有效降低血糖，使HbA1c大幅下降[9]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后HbA1c及7個時點的血糖值較治療前顯著下降,且治療組低于對照組。證明地特胰島素對2型糖尿病血糖控制的療效確切。

地特胰島素經(jīng)皮下注射后可形成六聚體結(jié)構(gòu)，單體狀態(tài)下C-14脂肪酸鏈能夠結(jié)合白蛋白使其緩慢、穩(wěn)定吸入血液，進入血液循環(huán)后,98%～99%的地特胰島素繼續(xù)保持與白蛋白可逆性結(jié)合。14項隨機臨床試驗證實，在1型和2型糖尿病患者中應用地特胰島素及中性魚精蛋白胰島素，治療后血糖下降程度差異無統(tǒng)計學意義，但應用地特胰島素治療的患者血糖變異性更低，低血糖事件的發(fā)生率更低或相近[10]。SLOVE研究老年亞組分析結(jié)果顯示，在原口服降糖藥物基礎上加用每日1次地特胰島素治療，HbA1c顯著下降，且不增加嚴重低血糖事件發(fā)生率[11]。國內(nèi)一項研究結(jié)果證實，難治性2型糖尿病患者應用胰島素強化降糖治療，地特胰島素在控制體質(zhì)量、低血糖方面具有優(yōu)勢[12]。本研究對2型糖尿病患者應用地特胰島素治療32周,未發(fā)生任何低血糖事件,血糖呈平穩(wěn)下降趨勢,波動幅度小。再次驗證地特胰島素個體變異性低這一特性。

因地特胰島素具有容易通過肝竇進入肝細胞的特性,使其在肝臟內(nèi)的濃度高于外周組織，從而使其更加接近于生理性胰島素,也因此更少地引起體質(zhì)量增加。有臨床資料顯示，給予未曾應用胰島素治療的2型糖尿病患者，起始每日1次地特胰島素治療，能夠有效控制血糖，并能夠減少嚴重不良反應發(fā)生[13]。另一項研究證實，對于血糖控制不理想的2型糖尿病患者起始加用每日1次地特胰島素，HbA1c下降且不伴有體質(zhì)量增加[14]。一項地特胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療老年2型糖尿病的療效觀察證實，相比門冬胰島素30組，地特胰島素組引起體質(zhì)量增加更少[15]。本研究結(jié)果顯示,2型糖尿病患者應用地特胰島素治療32周之后,體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學意義。

高濃度的胰島素可形成多聚體,從而導致胰島素制劑的三維空間構(gòu)象發(fā)生改變,導致產(chǎn)生抗原性引起過敏反應。應用胰島素制劑過敏的患者可以嘗試應用胰島素類似物,但仍有部分患者對胰島素類似物有過敏反應,且胰島素類似物可能改變了氨基酸的種類或順序從而導致抗原性增強,因此高敏患者可在應用藥物之前行皮膚試驗,必要時可行胰島素脫敏治療。胰島素過敏反應的機制主要為Ⅰ型變態(tài)反應,也可少見于Ⅲ型和Ⅳ型變態(tài)反應。胰島素類似物所致過敏主要引起局部過敏反應,也可出現(xiàn)全身過敏反應,與人胰島素所引起的過敏反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本研究治療過程中未出現(xiàn)過敏反應,目前尚缺乏關于地特胰島素引起過敏反應的報道。

總之，安全有效地控制血糖是糖尿病治療的關鍵,胰島素及類似物的合理應用有助于血糖的全面達標。地特胰島素給基礎血糖的控制增添了新的選擇。隨著科研水平的提高以及醫(yī)學工作者不懈的努力,將會有患者依從性更高、不良反應更少、更為有效的藥物產(chǎn)生,也將會有更加合理的治療方案出現(xiàn)造福于糖尿病患者。

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(本文編輯：趙麗潔)

Clinical observation of insulin determir combined with metformin in type 2 diabetes patients

YANG Liu, TIAN Li, MENG Xian-jie, LIU Hong-mei, ZHANG Li-hua, YE Chun-fang

(Department of Endocrinology, the People′s Hospital of Tangshan City, Hebei Province, Tangshan 063000, China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of initiating insulin therapy with insulin detemir in oral antidiabetic drug metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) whose blood glucose is not yet up to the standard.MethodsSixty subjects with T2DM were randomly divided into two groups,insulin determir combining with metformin(treatment group) and glimepriride combining with metformin(conrtol group). This treatment ruly monitored hemoglobin A1c， 7-point blood glucose， body weight， hypoglycemic event， allergic reaction. During the 32-week-treatment, the dosages of medicine were adjusted according to self-recorded daily 7-point blood glucose. This clinical observation is to evaluate the efficacy and safety of insulin determir.ResultsThe 7-point blood glucose of the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatmen(P<0.05). The treatment group was lower than the control group(P<0.05), but there′s no significant difference(P>0.05). There was no hypoglycemic event or allergic reaction during the treatment.ConclusionInsulin detemir combined with metformin certainly reduce blood glucose in T2DM patients effectively. Insulin detemir combined with metformin does not increase the patient′s body mass, nor does it increase the incidence of hypoglycemic events and allergic reactions.

diabetes mellitus, type 2; insulin determi； metformin

2015-12-01；

2016-10-20

楊柳(1984-)，女，河北唐山人，河北省唐山市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

R587.1

A

1007-3205(2016)12-1387-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.006