氯吡格雷低反應(yīng)的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治療效果觀察

彭凌云，丁懷勝，李 原，肖大宴，劉安康，王 惠

(四川省眉山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 眉山 620010)

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·論 著·

氯吡格雷低反應(yīng)的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治療效果觀察

彭凌云，丁懷勝，李 原，肖大宴，劉安康，王 惠

(四川省眉山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 眉山 620010)

目的觀察氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)(high on-treatmetn platelet reactivity，HTPR)的高危冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后改用替格瑞洛治療的效果。方法選擇存在穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛，并接受過(guò)氯吡格雷治療的患者209例。根據(jù)VerifyNow法[血小板聚集反應(yīng)單位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定義為HTPR]將209例分為HTPR組97例和非HTPR組112例。HTPR組97例中有63例接收PCI手術(shù)，隨機(jī)將63例分為氯吡格雷組30例和替格瑞洛組33例，在血管造影前分別給予氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，并在PCI術(shù)后持續(xù)給予氯吡格雷或替格瑞洛治療。觀察2組術(shù)中心絞痛癥狀，PCI術(shù)中支架植入個(gè)數(shù)、支架直徑和支架長(zhǎng)度，術(shù)前術(shù)后肌鈣蛋白水平和PRU水平，術(shù)后出血事件發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率。結(jié)果2組行PCI手術(shù)患者心絞痛癥狀、植入支架個(gè)數(shù)、植入支架直徑和長(zhǎng)度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 2組PCI術(shù)前肌鈣蛋白及PRU水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組PCI術(shù)后24 h肌鈣蛋白及PRU水平明顯低于術(shù)前，且替格瑞洛組肌鈣蛋白及PRU水平明顯低于氯吡格雷治療組(P<0.05)。2組PCI術(shù)后出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替格瑞洛治療組術(shù)后1年不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷治療組(P<0.05)。結(jié)論高危冠心病氯吡格雷治療后出現(xiàn)HTPR的患者PCI術(shù)后改用替格瑞洛后可以明顯改善血小板聚集現(xiàn)象，降低肌鈣蛋白水平和1年后不良心血管事件發(fā)生率。

冠心??；氯吡格雷；血小板計(jì)數(shù)

阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙重抗血小板聚集治療是目前急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者的主要治療方案[1-3]。但是氯吡格雷治療后，患者個(gè)體差異很大?！奥冗粮窭兹醴磻?yīng)”是指“治療后血小板高反應(yīng)(high on-treatment platelet reactivity ，HTPR)”，可增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。氯吡格雷治療后個(gè)體差異主要是由于患者對(duì)藥物代謝和吸收的不同造成的。替格瑞洛是一款新型抗血栓藥物，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替格瑞洛代謝不良造成的心血管病變發(fā)生率顯著低于氯吡格雷[5-7]。但替格瑞洛在氯吡格雷治療后出現(xiàn)HTPR的高危冠心病患者中的抗血栓作用的研究很少，本研究旨在探討氯吡格雷治療低反應(yīng)的高危冠心病患者改用替格瑞洛治療后的抗血栓作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月—2014年1月我院收治的高危冠心病患者209例，含穩(wěn)定型和非穩(wěn)定型心絞痛患者(無(wú)心肌肌鈣蛋白升高)，所有患者在試驗(yàn)前接受至少1周的氯吡格雷治療或在血管造影術(shù)前24 h口服300 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷。合并糖尿病或心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)評(píng)分≥3分的非穩(wěn)定型心絞痛患者視為高危冠心病[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死(包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死)；②存在氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌證；③貧血癥(血紅蛋白<100 g/L)；④血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤慢性腎衰竭；⑥使用抗凝血藥物慢性治療的患者。其中非穩(wěn)定型心絞痛患者107例(51.2%)，TIMI評(píng)分(3.7±0.7)分；穩(wěn)定型心絞痛患者102例(48.8%)。

所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2抗血小板治療和血小板功能檢測(cè) 所有患者接受試驗(yàn)前均接受抗血小板藥物治療，長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者給予75 mg/d氯吡格雷治療，從未使用氯吡格雷治療的患者給予300 mg負(fù)荷劑量，服用18～24 h后檢測(cè)血小板功能。所有患者在冠狀動(dòng)脈造影前均進(jìn)行血小板功能檢測(cè)。VerifyNow法檢測(cè)血小板聚集反應(yīng)單位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定義為HTPR[9-10]。HTPR的患者隨機(jī)分為2組，分別在PCI術(shù)前給予氯吡格雷和替格瑞洛治療。PCI術(shù)后24 h再次檢測(cè)血小板功能。未接受PCI手術(shù)的患者被排除出此次試驗(yàn)。

1.3藥物治療

1.3.1替格瑞洛治療 替格瑞洛組患者在冠狀動(dòng)脈造影前2 h給予180 mg負(fù)荷劑量的替格瑞洛，PCI術(shù)后18～24 h，檢測(cè)患者血小板功能和肌鈣蛋白水平，PCI術(shù)后30 d每天服用90 mg替格瑞洛，2次/d，30 d后患者改服用氯吡格雷11個(gè)月(75 mg/d)。選擇給予30 d替格瑞洛治療是由于HTPR主要出現(xiàn)在PCI術(shù)后氯吡格雷治療的第1個(gè)月[11-12]。

1.3.2氯吡格雷治療 氯吡格雷組患者在冠狀動(dòng)脈造影前2 h給予300 mg負(fù)荷劑量的替格瑞洛，PCI術(shù)后1年，常規(guī)服用氯吡格雷(75 mg/d)。

1.4藥理學(xué)和臨床指標(biāo) 檢測(cè)PCI術(shù)前24 h和術(shù)后24 h肌鈣蛋白及PRU水平，隨訪觀察患者術(shù)后30 d和1年出血事件及不良心血管事件發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1非HTPR和HTPR組一般資料比較 根據(jù)患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的不同，分為非HTPR組112例和HTPR組97例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓史、心肌梗死史、血脂紊亂、家族冠心病史、冠狀旁路移植術(shù)史、PCI史、吸煙史長(zhǎng)期服藥治史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HTPR組糖尿病史比例高于非HTPR組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 氯吡格雷有效組和氯吡格雷高反應(yīng)組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of ticagrelor high reaction group and ticagrelor effective group

2.22組PCI患者臨床癥狀及PCI參數(shù)比較 HTPR患者共有63例行PCI手術(shù)，其中氯吡格雷治療組30例，替格瑞洛組有33例。2組心絞痛癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組術(shù)中植入支架個(gè)數(shù)、植入支架直徑及長(zhǎng)度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組PCI患者臨床癥狀及PCI相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI

2.32組PCI手術(shù)前后肌鈣蛋白和PRU水平比較 2組術(shù)前肌鈣蛋白和PRU水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組術(shù)后肌鈣蛋白和PRU水平均明顯低于術(shù)前，且替格瑞洛組低于氯吡格雷組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組PCI患者手術(shù)前后肌鈣蛋白及PRU水平比較Table 3 Comparison of troponin and PRU levels of patients in the two groups before and after PCI

組別例數(shù)肌鈣蛋白(μg/L)術(shù)前術(shù)后PRU術(shù)前術(shù)后氯吡格雷組300.23±0.050.11±0.01*268.34±33.92207.90±31.95*替格瑞洛組330.21±0.010.07±0.01*270.30±44.6961.47±2.50*t0.7470.18819.72022.680P0.4580.8520.0000.000

2.42組PCI術(shù)后出血事件和不良心血管事件發(fā)生率比較 2組PCI術(shù)后30 d和術(shù)后1年出血事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；替格瑞洛組術(shù)后1年不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組PCI術(shù)后出血事件和不良心血管事件發(fā)生率比較Table 4 Comparison of postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates in the two groups after PCI (例數(shù)，%)

3 討 論

PCI治療可有效減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，這與PCI手術(shù)植入支架對(duì)患者病變血管斑塊的穩(wěn)定作用有關(guān)[13-14]。但是相當(dāng)一部分高危冠心病患者PCI術(shù)后存在血小板異常激活聚集現(xiàn)象，并可出現(xiàn)急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成，嚴(yán)重影響臨床療效和患者生活質(zhì)量。因此，PCI術(shù)后積極、有效的抗血小板聚集干預(yù)和治療可有效避免內(nèi)部血栓及全身動(dòng)脈粥樣硬化性血栓的形成[15-16]。

PCI術(shù)后使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前廣泛使用的抗血小板治療的措施。但由于個(gè)體差異，不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性不同，部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，還有的出現(xiàn)氯吡格雷治療后HTPR[17]。HTPR發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，尚不明確，目前認(rèn)為與藥物相互作用、人群基因多態(tài)性及血小板激活途徑異常等密切相關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局2009年建議，對(duì)HTPR的患者增加氯吡格雷使用劑量或使用其他抗血小板藥物。本研究旨在探討HTPR患者PCI術(shù)后改用替格瑞洛治療是否可以改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。

血小板功能檢測(cè)(包括血小板聚集實(shí)驗(yàn)、血小板黏附實(shí)驗(yàn)等)是臨床上廣泛使用的反映氯吡格雷抵抗程度的指標(biāo)。VerifyNow法是美國(guó)Accumetrics公司研發(fā)、2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)并用于血小板功能檢測(cè)的方法，其原理與光密度比濁法類(lèi)似，使用纖維蛋白原包被的微粒與全血進(jìn)行反應(yīng)，以透光性的變化反映血小板的聚集程度。該檢測(cè)方法簡(jiǎn)單易于操作，可于患者床邊進(jìn)行，3～5 min即可得到結(jié)果，需血量少，可重復(fù)性好[18]。故本研究采用VerifyNow法檢測(cè)PRU衡量血小板聚集率，從209例高危冠心病患者中篩選出氯吡格雷治療后HTPR患者97例，入選標(biāo)準(zhǔn)為PRU≥208，HTPR患者糖尿病史比例高于非HTPR患者。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)新型抗血小板藥物，可選擇性抑制P2Y12受體從而減少血栓形成。替格瑞洛具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，且起效快、個(gè)體差異小[19]。替格瑞洛治療可明顯提高HTPR患者血小板抑制率[20]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后肌鈣蛋白和PRU水平均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，且術(shù)后替格瑞洛組肌鈣蛋白和PRU水平明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)。提示替格瑞洛治療在一定程度上克服了氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集和肌鈣蛋白釋放增加的現(xiàn)象。

出血和不良心血管事件是抗血小板治療的主要并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組 PCI術(shù)后30 d及1年出血事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而替格瑞洛組術(shù)后1年不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組。本研究替格瑞洛組與氯吡格雷組PCI術(shù)后出血發(fā)生率無(wú)差異可能與樣本量小、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，HTPR患者PCI術(shù)后改用替格瑞洛治療可降低血小板聚集、肌鈣蛋白釋放和術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率，提示氯吡格雷抵抗的患者可選擇性使用替格瑞洛治療。

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(本文編輯：許卓文)

Clinical effect of ticagrelor antithrombotic therapy on high-risk coronary patients with low response to Clopidogrel

PENG Ling-yun, DING Huai-sheng, LI Yuan, XIAO Da-yan, LIU An-kang, WANG Hui

(Department of Cardiology, Meishan People′s Hospital， Sichuan Province, Meishan 620010, China)

ObjectiveTo investigate the effects of ticagrelor in high-risk coronary patients who have high on-treatment platelet reactivity(HTPR) with clopidogrel after percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsA total of 209 patients with stable or unstable angina who had been receiving clopidogrel treatment were selected. VerifyNow P2Y12 assay was used to detect the platelet reactivity. HTPR was defined as P2Y12 reaction units(PRU)≥ 208. Subjects were randomized into HTPR group(n=97) and non-HTPR group(n=112). Totally, 63 patients in HTPR group preceded PCI, individuals received PCI with HTPR were randomly assigned into clopidogrel treatment group(n=30) and ticagrelor treatment group(n=33), receiving either additional clopidogrel 300mg or ticagrelor 180 mg before coronary angiography. All the patients continued with clopidogrel or ticagrelor treatment after PCI. Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI were recorded. Troponin and PRU levels were determined before and after PCI, postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates were assessed after PCI.ResultsNo significant differences of clinical characteristics and PCI related parameters were found between the clopidogrel treatment group and ticagrelor treatment group(P>0.05). No difference was observed of troponin and PRU levels 24 h before PCI(P>0.05).Ticagrelor treatment remarkably reduced the PRU and troponin levels after PCI in comparison with clopidogrel treatment group(P<0.05). The rate of postoperative bleeding was similar between the two groups. However, the incidence of major adverse cardiovascular events 1 year after PCI was significantly lower in the ticagrelor group compared to the clopidogrel group(P<0.05).ConclusionModifying antiplatelet treatment to ticagrelor in high-risk coronary patients with HTPR to clopidogrel significantly inhibits platelet activity, decreases troponin level and reduces the incidence of adverse cardiovascular events after 1 years of PCI.

coronary disease； ticagrelor; platelet count

2016-04-18；

2016-05-04

彭凌云(1970-)，男，四川眉山人，四川省眉山市人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事心血管疾病診治研究。

R541.4

A

1007-3205(2016)12-1370-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.002