血清胱抑素C與慢性心力衰竭近期預后的相關性研究

祖秀光，張少娟，王鴻超，王麗欣

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內三科，河北 石家莊 050000；2.河北省藁城市人民醫(yī)院心內科，河北 藁城 052160)

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·論 著·

血清胱抑素C與慢性心力衰竭近期預后的相關性研究

祖秀光1，張少娟1，王鴻超1，王麗欣2

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內三科，河北 石家莊 050000；2.河北省藁城市人民醫(yī)院心內科，河北 藁城 052160)

目的探討血清胱抑素C(cystatin C,CysC)與慢性心力衰竭嚴重程度及近期預后的相關性。方法納入慢性心力衰竭患者138例為心力衰竭組，健康體檢者50例為對照組；檢測2組治療前后N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、CysC、肌酐、尿素、尿酸、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)等指標；隨訪心力衰竭組6個月內死亡、心力衰竭再入院及主要心血管事件(心力衰竭加重、急性冠狀動脈綜合征、惡性心律失常)發(fā)生情況。結果心力衰竭組NT-proBNP、CysC水平明顯高于對照組，且隨心功能NYHA級別升高明顯升高；心力衰竭組LVEF明顯低于對照組，且隨心功能NYHA級別升高逐漸降低。隨著心功能改善，治療后NT-proBNP、CysC、UA較治療前顯著降低，LVEF較治療前升高。隨訪6個月終點事件發(fā)生組NT-proBNP、CysC、肌酐、尿酸明顯高于未發(fā)生組，LVEF明顯低于未發(fā)生組。Logistic回歸顯示高CysC、高NT-proBNP及低LVEF為慢性心力衰竭患者近期終點事件發(fā)生的危險因素。結論血清CysC、血漿NT-proBNP及LVEF水平可反映慢性心力衰竭患者嚴重程度。LVEF、血清CysC及血漿NT-proBNP水平與慢性心力衰竭患者近期預后密切相關，血清CysC可作為評估慢性心力衰竭患者近期預后的重要指標之一。

心力衰竭；血清胱抑素C；預后

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心血管疾病的終末期表現(xiàn)及最主要的死因，研究發(fā)現(xiàn)我國CHF患病率逐年升高，嚴重影響患者的生活質量及健康壽命[1]。CHF患者由于血流動力學紊亂及神經體液的異常激活常伴有腎臟繼發(fā)性損傷，導致水鈉潴留、電解質紊亂、酸堿失衡、造血功能下降等，使心功能進一步惡化。研究發(fā)現(xiàn)合并腎功能損傷的CHF患者病情嚴重程度及病死率明顯增加，CHF患者的腎功能狀況是評估預后、制定治療措施的重要因素之一[2]。胱抑素C(cystatin C，CysC)是反映早期腎功能損傷的敏感指標，與肌酐(serum creatine,SCr)相比CysC很少受性別、年齡、肌肉體積等影響，在體內表達恒定，可更早地反映腎功能損傷。本研究探討CysC水平與CHF心功能嚴重程度及近期預后的相關性，旨在為臨床提供更簡便的評估手段。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年12月—2014年9月就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內科的CHF患者138例為心力衰竭組。均符合2013年中國心力衰竭診斷與治療指南中CHF診斷標準。除外急性心肌梗死6個月內、肥厚型梗阻性心肌病、重度主動脈瓣狹窄、入院時伴血流動力學障礙的惡性心律失常、糖尿病、感染、嚴重肝腎原發(fā)疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及妊娠等。其中女性66例，男性72例，年齡34～93歲，平均(61.70±11.50)歲，體質量指數(shù)23.00±3.00。根據美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)分級，NYHA Ⅱ級組50例，NYHA Ⅲ級組50例，NYHA Ⅳ級組38例。選擇同期來我院健康體檢者50例為對照組，其中女性25例，男性25例，年齡35～75歲，平均(61.20±11.30)歲，體質量指數(shù)24.00±3.00。2組性別、年齡、體質量指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。心功能NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級組在藥物應用、病因組成上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1，2。

表1 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組藥物應用比較Table 1 Comparison of medication among NYHAⅡ，Ⅲ，Ⅳgroups (例數(shù)，%)

表2 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組病因組成比較Table 2 Comparison of composition of pathogeny among NYHAⅡ，Ⅲ，Ⅳgroups (例數(shù)，%)

本研究經醫(yī)院倫理委員會通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2標本采集及測定 抽清晨空腹靜脈血測定以下指標：①采用微粒子捕捉免疫分析法測定血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平；②應用免疫比濁法檢測血清CysC濃度；③統(tǒng)一檢測血清SCr、尿素(urea)、尿酸(uric acid,UA)等生化指標；④行超行聲心動圖檢查，統(tǒng)一測定左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)。

1.3隨訪 采用電話與門診復查相結合的方式，隨訪記錄心力衰竭組出院6個月內死亡、心力衰竭再入院及主要心血管事件(心力衰竭加重、急性冠狀動脈綜合征、惡性心律失常)發(fā)生情況。對隨訪至6個月的心力衰竭患者(除死亡、NYHA Ⅳ級及外院住院者)進行6 min步行試驗，記錄受試者步行距離。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據。計量資料比較分別采用獨立樣本t檢驗、F檢驗和SNK-q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson相關分析；危險因素采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1各組心腎功能指標比較 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組LVEF值顯著低于對照組，心功能Ⅲ、Ⅳ級組LVEF值低于心功能Ⅱ級組，心功能Ⅳ級組LVEF值低于心功能Ⅲ級組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組NT-proBNP和CysC水平顯著高于對照組，心功能Ⅲ、Ⅳ級組NT-proBNP和CysC水平高于心功能Ⅱ級組，心功能NYHAⅣ級組NT-proBNP和CysC水平高于心功能Ⅲ級組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心功能Ⅱ級組與對照組SCr、 Urea、UA水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；心功能Ⅲ、Ⅳ級組SCr、Urea、UA水平顯著高于對照組及心功能Ⅱ級組，心功能Ⅳ組SCr、Urea、UA水平高于心功能Ⅲ級組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 心力衰竭各組與對照組各指標比較Table 3 Comparison of experimental indexes among four groups

2.2心力衰竭組治療前CysC、NT-proBNP及LVEF的相關性分析 經直線相關分析，CysC與LVEF呈負相關(r=-0.688，P=0.001)，CysC與NT-proBNP呈正相關(r=0.624，P=0.001)，NT-proBNP與LVEF呈顯著負相關(r=-0.732，P=0.000)。

2.3心力衰竭組治療前后心腎功能指標比較 隨著治療后心功能改善，心力衰竭組治療后NT-proBNP、CysC、UA較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；LVEF較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；SCr和Urea治療前后差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 心力衰竭組治療前后各指標比較Table 4 Comparison of experimental indexes before and after treatment

2.4隨訪至6個月終點事件發(fā)生組與未發(fā)生組治療后心腎功能指標比較 隨訪6個月終點事件發(fā)生組治療后NT-proBNP、CysC、Scr、UA明顯高于未發(fā)生組，LVEF明顯低于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Urea差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 終點事件發(fā)生組與未發(fā)生組各指標比較Table 5 Comparison of experimental indexes between the event group and non group

2.5治療后NT-proBNP、CysC與隨訪至6個月患者6 min步行距離相關性分析 經直線相關分析，CysC水平與患者6 min步行距離呈負相關(r=-0.687，P=0.001)，NT-proBNP水平與患者6 min步行距離呈負相關(r=-0.653，P=0.001)。

2.6隨訪6個月終點事件發(fā)生相關危險因素Logstic回歸分析 以有無終點事件發(fā)生(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)為應變量，以CysC(<1.2 mg/L=0，≥1.2 mg/L=1)、Urea(<8.2 mmol/L=0，≥8.2 mmol/L=1)、SCr(<97 μmol/L=0，≥97 μmol/L=1)、UA(<357 μmol/L=0，≥357 μmol/L=1)、LVEF(<40.23%=0，≥40.23%=1)、心功能分級(Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4)、NT-proBNP(<450 ng/L=1，450～1 700 ng/L=2，>1 700～4 200 ng/L=3，>4 200 ng/L=4)等因素為自變量，行Logistic回歸分析，結果顯示高血清CysC、高血漿NT-proBNP及低LVEF水平是近期終點事件發(fā)生的獨立危險因素。見表6。

表6 6個月終點事件發(fā)生危險因素的Logistic回歸分析Table 6 Multifactor Logistic regression analysis of risk factors of endpoint events in six months

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者腎功能損傷的發(fā)生率約為21.7%，并發(fā)腎功能不全CHF患者的病死率可增加40%左右[3-4]。SCr清除率每下降10 mL/min，患者心源性猝死率增加29%，4年病死率增加25%，總病死率增加21%[5]。故CHF患者的腎功能狀況是評估CHF預后及制定治療措施的重要因素之一。

CHF的早期腎功能損害具有可逆性，及時給予合理治療，有可能使腎功能得到部分甚至完全恢復。CHF早期腎功能損害主要表現(xiàn)為腎小球濾過率受損，其是反映早期腎功能損害的重要指標[3，5]。CysC濃度不受性別、年齡、溶血、血脂及肌量等的影響，也不受心力衰竭治療過程中應用藥物等的影響。且CysC 能自由通過腎小球，然后完全吸收而不從近端小管細胞分泌，故CysC作為內源性腎功能標志物，克服了血清SCr的局限性，較血清SCr能更準確、更早期地反映腎功能損傷[6-12]。

CysC是一種內源性組織蛋白酶抑制劑，其對蛋白質降解、細胞外基質蛋白裂解及抗原呈遞都有著顯著作用，參與血管壁、細胞外基質的產生和降解的動態(tài)平衡，推測其與CHF的心肌纖維化有關[13-15]。相關研究表明CysC與左心房內徑及左心室質量存在線性相關[16-17]。同時有研究發(fā)現(xiàn)炎癥在心功能不全發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色[18]，而CysC參與炎癥過程。相關研究指出CysC和β2微球蛋白與非特異性炎癥標志物超敏C反應蛋白呈顯著正相關，故得出CysC、β2微球蛋白可能通過炎癥反應參與心力衰竭的病理過程[19]。Wang等[20]納入936例受試者，通過冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)其中714例受試者存在冠狀動脈病變，222例冠狀動脈未見明顯狹窄，冠狀動脈病變患者血清CysC水平明顯高于無冠狀動脈病變組，并且隨冠狀動脈病變支數(shù)增加而升高；多因素Logistic回歸分析顯示高CysC是冠狀動脈病變的獨立危險因素。也有研究認為CysC水平和心力衰竭的相關性主要在于對心室重構的影響，其增加了左心室壁厚度，降低了心肌順應性，進而導致舒張功能不全，CysC還通過對血管平滑肌細胞及脂質過氧化等對心血管系統(tǒng)產生不良反應[20-24]。血清CysC水平與CHF密切相關[25]。本研究結果顯示，CHF患者的CysC水平明顯高于對照組，并且隨心功能級別的升高而增高；且CysC與NT-proBNP水平呈顯著正相關，與LVEF呈負相關。提示CysC水平越高，患者心功能越差，血清CysC水平可反映CHF的嚴重程度。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高血清CysC水平是CHF患者近期心血管事件發(fā)生的危險因素之一，CHF患者血清CysC升高近期死亡或心血管事件發(fā)生風險是未升高者的4.5倍(OR=4.464，P=0.044)。

綜上所述，反映心功能的指標NT-proBNP和反映腎功能的指標CysC之間存在明顯的正相關，均可反映CHF的心功能嚴重程度，CysC可作為評估CHF患者嚴重程度及近期預后的重要指標之一。這為臨床CHF提供了一種簡便、實用的方法。但CysC對心血管疾病作用的確切機制研究尚處于起步階段，仍需要進一步探討。

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(本文編輯：趙麗潔)

Studies on the correlation between cystatin C level and chronic heart failure in diagnosing and short-term prognosis

ZU Xiu-guang1, ZHANG Shao-juan1, WANG Hong-chao1, WANG Li-xin2

(1.Department Ⅲ of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2.Department of Cardiology, the People′s Hospital of Gaocheng City, Hebei Province, Gaocheng 052160, China)

ObjectiveTo investigate the relationship between cystatin C(CysC) level and chronic heart failure(CHF) in diagnosing and short-term prognosis.MethodsOne hundred and thirty-eight patients with CHF were choosed as the CHF group, 50 cases healthy people were choosed as the control group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP), CysC, serum creatinine(SCr), urea, uric acid(UA), left ventricular ejection fraction(LVEF) were measured in the control group and the CHF group before and after treatment. The CHF group was followed up for 6 months to record all-cause mortality, rehospitalization for CHF and major cardiovascular events(heart failure, acute coronary syndrome, arrhythmia associated with hemodynamic disorder).ResultsThe levels of NT-proBNP and CysC of the CHF group were significantly higher than that of the control group, and the values were gradually increased with the worsening of heart function. The level of LVEF of the CHF group was significantly lower than that of the control group, and LVEF value was gradually reduced with the worsening of heart function. NT-proBNP, CysC and UA before treatment were significantly higher than that after treatment, LVEF before treatment was lower than that after treatment. NT-proBNP, CysC, Scr and UA of the event group were higher than that of the non group, LVEF of the event group was significantly lower than that of the non group. Logistic analysis showed that high level of CysC, high level of NT-proBNP and low level of LVEF were independent risk factors for recent cardiovascular adverse events.ConclusionThe level of CysC, NT-proBNP and LVEF are closely related to CHF, they can reflect the severity of cardiac function. The level of LVEF, CysC and NT-proBNP are closely related to the short-term prognosis of CHF, and CysC is one of the important predictors for the short-term prognosis of CHF.

heart failure； cystatin C； prognosis

2016-09-23；

2016-10-27

祖秀光(1963-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事心血管疾病診治研究。

R541.6

A

1007-3205(2016)12-1365-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.001