兩種不同化療方案聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌的臨床療效與安全性對(duì)比

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(徐州市腫瘤醫(yī)院介入科， 江蘇 徐州 221000)

·消化系統(tǒng)疾病專題·

兩種不同化療方案聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌的臨床療效與安全性對(duì)比

鮑樂(lè)，袁磊，張輝，李鵬飛，郭愛(ài)軍*

(徐州市腫瘤醫(yī)院介入科， 江蘇 徐州 221000)

目的探討兩種不同化療方案聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療不可切除肝癌的臨床療效和安全性。方法將本院介入科治療的65例原發(fā)性肝癌患者按照奇偶數(shù)法分為觀察組和對(duì)照組進(jìn)行研究。兩組患者均行TACE術(shù)治療，其中觀察組給予雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療，雷替曲塞栓塞治療；對(duì)照組給予5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療，表柔比星栓塞治療。一個(gè)月為一個(gè)療程，治療后一個(gè)月評(píng)價(jià)療效。觀察兩組治療的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后觀察組完全緩解率(21.21%)、總有效率(72.73%)、總控制率(90.91%)、血清甲胎蛋白(AFP)下降率(48.18%)均顯著高于對(duì)照組(9.38%、56.26%、81.25%、25.00%，P<0.05)。兩組患者發(fā)熱、惡心嘔吐、疼痛、白細(xì)胞減少及肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性(P<0.05)。觀察組患者的兩年期生存率(57.58%)明顯高于對(duì)照組(40.63%，P<0.05)，觀察組治療方案遠(yuǎn)期療效更優(yōu)。結(jié)論雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌的臨床療效較好，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床進(jìn)一步推廣。

雷替曲塞； 奧沙利鉑； 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞； 臨床療效； 安全性

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一，具有侵襲性較強(qiáng)、病程發(fā)展迅速，預(yù)后較差等特點(diǎn)[1]。手術(shù)切除腫瘤病灶是治療該病的最佳方案，但因該病早期特異性癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)過(guò)了切除治療的最佳時(shí)機(jī)[2]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)術(shù)具有療效確切、創(chuàng)傷小及適應(yīng)癥廣等優(yōu)點(diǎn)，是不可切除治療的中晚期肝癌患者的首選治療方案[3]。雷替曲塞、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、表柔比星對(duì)原發(fā)性肝癌均有一定的療效，本文探討了聯(lián)合給藥方案治療原發(fā)性肝癌的臨床療效和安全性，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例資料選取本院2012年1月～2014年3月收治的65例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行研究，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②肝功能Child-pugh A或B級(jí)[5]；③經(jīng)診斷無(wú)法采取手術(shù)切除治療的患者，且預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)；⑤患者及家屬知情同意并自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、腦、腎臟疾?。虎趯?duì)碘過(guò)敏或其它治療藥物過(guò)敏，或其他介入治療禁忌癥；③試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他介入治療或化療者；④檢查和診斷資料不完整。采用奇偶數(shù)分組法將65例患者分為觀察組和對(duì)照組，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1兩組患者一般資料對(duì)比(例，%)

項(xiàng)目觀察組(n=33)對(duì)照組(n=32)t/χ2值P值年齡(歲)57.18±9.6855.89±8.880.5590.578性別 男21(63.64)24(75.00)0.9850.321 女12(36.36)8(25.00)肝炎病史 有26(78.79)21(65.63)1.4060.236 無(wú)7(21.21)11(34.38)Child-pugh分級(jí) A級(jí)21(65.64)23(71.88)0.5040.478 B級(jí)11(36.36)9(28.13)血清AFP >400μg/L18(54.55)15(46.88)0.3820.536 10～400μg/L15(45.45)17(53.13)病灶情況 單發(fā)病灶24(72.73)25(78.13)0.2550.614 多發(fā)病灶9(27.27)7(21.88)

1.2治療方法患者取仰臥位，行消毒、麻醉準(zhǔn)備。應(yīng)用改良Seldinger技術(shù)行右股動(dòng)脈穿刺，置入5F導(dǎo)管鞘，使用RH肝導(dǎo)管引至肝總動(dòng)脈造影，明確腫瘤位置、大小、數(shù)量及供血?jiǎng)用}情況，用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}行TACE治療。對(duì)照組經(jīng)導(dǎo)管給予5-氟尿嘧啶(西安海欣制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050511，250 mg/瓶，20111122)400 mg/m2聯(lián)合奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，50 mg/瓶，20111212)80 mg/m2緩慢灌注化療，然后給予表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041211，10 mg/瓶，20111220)20 mg/m2和10～20 mL超液態(tài)碘化油混合乳劑行栓塞治療。觀察組經(jīng)導(dǎo)管給予雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，2 mg/瓶，20120108)常規(guī)劑量的一半(1.0 mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑80 mg/m2緩慢灌注化療，然后給予雷替曲塞常規(guī)劑量的一半(1.0 mg/m2)和10～20 mL超液態(tài)碘化油混合乳劑行栓塞治療。待局部小門(mén)靜脈顯影或瘤體碘油沉積較密實(shí)停止，必要時(shí)加栓塞自制的明膠海綿條或顆粒。術(shù)后行常規(guī)止吐、補(bǔ)液、保肝及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理，觀察并記錄患者發(fā)生發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)情況。一個(gè)月后行腹部CT復(fù)查評(píng)價(jià)療效，直至療效評(píng)價(jià)完全緩解或出現(xiàn)肝功能Child-pugh分級(jí)C級(jí)及不可耐受的并發(fā)癥。

1.3療效和安全性評(píng)價(jià)(1)按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)修訂版[6]進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，將療效分為完全緩解(Complete remission,CR)：病灶全部消失，并維持至少一個(gè)月；部分緩解(Partial remission,PR)：病灶長(zhǎng)徑之和減少30%以上；病情穩(wěn)定(Stable disease,SD)：病灶范圍穩(wěn)定，臨床無(wú)明顯緩解癥狀；病情進(jìn)展(Progressive disease,PD)：目標(biāo)病灶直徑之和增大20%以上或有新發(fā)病灶?？傆行?Response rate,RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，總控制率(Disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血清甲胎蛋白(Alpha fetal protein,AFP)水平降低超過(guò)50%，記作AFP下降，統(tǒng)計(jì)AFP下降率評(píng)價(jià)肝功能。(3)觀察并詳細(xì)記錄患者治療后發(fā)熱、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0版[7]評(píng)定不良反應(yīng)，按不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為0～4級(jí)。(4)所有患者治療后均接受12～24個(gè)月隨訪，觀察記錄治療后患者的生存率，評(píng)價(jià)兩組患者治療的遠(yuǎn)期療效。生存率=生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療后療效比較經(jīng)介入治療后，觀察組完全緩解率(21.21%)、總有效率(72.73%)、總控制率(90.91%)、血清AFP下降率(48.18%)均顯著高于對(duì)照組(9.38%、56.26%、81.25%、25.00%)，兩組比較差異有顯著性(P<0.05，見(jiàn)表2)。經(jīng)造影及介入治療后，CT復(fù)查顯示腫瘤基本壞死，療效顯著，見(jiàn)圖1。

表2兩組患者治療后的療效比較(例，%)

組別n完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定病情進(jìn)展總有效率總控制AFP下降觀察組337(21.21)17(51.52)6(18.18)3(9.09)24(72.73)30(90.91)15(48.18)對(duì)照組323(9.38)15(46.88)8(25.00)6(18.75)18(56.25)26(81.25)8(25.00)χ2值4.0400.3820.9054.1784.7794.1783.847P值<0.05>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

圖1 CT檢查及造影結(jié)果 A：術(shù)前CT增強(qiáng)提示：肝內(nèi)巨塊狀肝癌；B：首次介入造影表現(xiàn)；C：碘油栓塞后；D：第二次介入造影表現(xiàn)；E：碘油栓塞后；F：復(fù)查CT病灶明顯縮小、腫瘤基本壞死

2.2兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者發(fā)熱、惡心嘔吐、疼痛、白細(xì)胞減少和肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性(P<0.05)，見(jiàn)表3。不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，可耐受，對(duì)較重的4級(jí)患者給予對(duì)癥處理和營(yíng)養(yǎng)支持，其他患者停藥后自行緩解。

表3兩組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

組別n發(fā)熱惡心嘔吐疼痛白細(xì)胞減少肝功能損害觀察組338(24.24)12(36.36)17(51.52)10(30.30)16(48.48)對(duì)照組3211(34.38)14(43.75)14(43.75)8(25.00)15(46.88)χ2值0.8060.3690.3930.2280.017P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.3兩組患者的遠(yuǎn)期生存率比較所有患者均行12～24個(gè)月隨訪，并記錄隨訪時(shí)間和患者的一年期和兩年期生存率。觀察組隨訪時(shí)間(16.80±3.62)月，明顯大于對(duì)照組(14.69±2.81)月(P<0.05)。兩組患者的一年期生存率比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)；觀察組患者的兩年期生存率(57.58%)明顯高于對(duì)照組(40.63%)，觀察組治療方案的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4兩組患者的生存率比較(例，%)

組別n隨訪時(shí)間(月)一年期生存率兩年期生存率觀察組3314.69±2.8126(78.79)19(57.58)對(duì)照組3216.80±3.6222(68.75)13(40.63)t/χ2值2.6302.3724.440P值<0.05>0.05<0.05

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其起病隱匿，病死率高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前對(duì)其病因和發(fā)生機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與病毒感染、肝炎、肝硬化等有關(guān)[8]。手術(shù)切除治療是根治原發(fā)性肝癌的首選方案，但只有少數(shù)患者能夠進(jìn)行手術(shù)治療，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治，目前臨床上多采用TACE術(shù)治療不可切除肝癌患者。隨著越來(lái)越多的化療藥物問(wèn)世，TACE治療已衍生出較多的化療藥物組合給藥方案。

目前，臨床公認(rèn)的肝癌化療藥物主要包括：(1)鉑類，典型藥物有奧沙利鉑，它是繼卡鉑和順鉑后廣泛應(yīng)用于臨床的第三代鉑類化療藥，具有抗瘤活性強(qiáng)、抗瘤譜廣等特點(diǎn)[9]。其阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA合成效果更佳，并具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用[10]。(2)蒽環(huán)類，典型藥物有表柔比星，其主要通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞并抑制DNA聚合酶活性，阻礙核酸合成而發(fā)揮作用[11]。(3)氟尿嘧啶類，典型藥物有5-氟尿嘧啶，其通過(guò)抑制脫氧胸苷酸合成酶活性而影響脫氧胸苷酸合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成[12]。雷替曲塞屬氟尿嘧啶類似物，可通過(guò)抑制胸苷酸合成酶的活性使DNA斷裂和細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤效果[13]。另外，相比于5-氟尿嘧啶，雷替曲塞能表現(xiàn)出更高的濃度依賴性，在TACE局部灌注給藥能夠充分發(fā)揮其療效[14]。本文觀察組采用了雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合化療，雷替曲塞栓塞治療；而對(duì)照組則采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療，表柔比星栓塞治療的方案。結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)TACE治療后的總有效率(72.73%)和總控制率(90.91%)均顯著高于對(duì)照組的56.26%和81.25%。觀察組的血清AFP水平下降率(48.18%)明顯高于對(duì)照組(25.00%)，說(shuō)明觀察組肝功能恢復(fù)較好。隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的兩年期生存率(57.58%)顯著高于對(duì)照組(40.63%)。表明觀察組給藥方案臨床效果和遠(yuǎn)期療效更優(yōu)，與賀紅杰等[15]研究結(jié)果一致。分析觀察組聯(lián)合給藥方案治療效果較佳的原因主要有：(1)雷替曲塞采取一半化療、一半栓塞的療法，對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷更徹底；(2)雷替曲塞可代謝為胸腺嘧啶合成酶抑制劑潴留于細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮細(xì)胞毒作用；(3)雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑可顯著提高肝癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。

綜上所述，雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管介入治療不可切除肝癌患者的療效確切，遠(yuǎn)期生存率較高，為組合給藥介入抗腫瘤治療提供了有意義的參考。

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ComparisonofClinicalEfficacyandSafetyofTwoDifferentChemotherapyRegimensCombinedwithTACEintheTreatmentofPatientswithUnresectableHepatocellularCarcinoma

BAO Le,YUAN Lei,ZHANG Hui,et al

(DepartmentofInterventionalOncology,XuzhouCancerHospital，Xuzhou,Jiangsu221000,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of two different chemotherapy regimens combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma.MethodsFrom January 2012 to March 2014,sixty-five patients with hepatocellular carcinoma

in our department were divided into the observation group and control group by odd even method.All of the patients were treated with TACE.The observation group was given raltitrexed and oxaliplatin combined with TACE treatment,and the control group was treated with 5-fluorouracil plus oxaliplatin combined with TACE treatment.With one month as a course of treatment,curative and side effects were evaluated a month later.The efficacy of treatment and side effects were compared between the two groups.ResultsAfter interventional therapy,complete remission rate (21.21%),total effective rate (72.73%) and total control rate (90.91%) in the observation group were significantly higher than those in the control group of 9.38%,56.26% and 81.25% (P<0.05).The decreased rate of alpha fetal protein (AFP) in the observation group was 48.18%,which was significantly higher than that in the control group of 25.00% (P<0.05).For the long-term efficacy,two-year survival rate of the patients in the observation group was 57.58%,which was significantly higher than that of the control group (40.63%) (P<0.05).Conclusion

Raltitrexed combined with oxaliplatin is effective and safe for patients with unresectable hepatocellular carcinoma,and it’s worthy of further clinical promotion.

Raltitrexed; Oxaliplatin; transcatheter arterial chemoembolization; clinical efficacy; safety

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.06.013

2016-05-22；

2016-10-23

*通訊作者，E-mail:6474087@qq.com.

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蔣湘蓮)