重組人源性凝血因子Ⅶa治療產(chǎn)后出血13例療效分析

， ，

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南衡陽，421001；2.衡陽市婦幼保健院重癥醫(yī)學(xué)科)

·臨床經(jīng)驗·

重組人源性凝血因子Ⅶa治療產(chǎn)后出血13例療效分析

吳鵬1,2，桂培根1，黃菊芳2

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南衡陽，421001；2.衡陽市婦幼保健院重癥醫(yī)學(xué)科)

目的探討重組人源性凝血因子Ⅶa(rFⅦa)對產(chǎn)后出血患者的治療效果。方法對13例產(chǎn)后出血常規(guī)止血治療效果欠佳的患者，在輸血的同時，加以rFⅦa 90 μg/kg靜脈滴注輔助治療，視止血效果，最多再加rFⅦa兩次，每次45 μg/kg，若止血效果仍欠佳，行外科手術(shù)治療。結(jié)果13例產(chǎn)后出血常規(guī)止血治療效果欠佳的患者，經(jīng)rFⅦa治療，有8例得到有效控制，有效率達61.54%(8/13)，其凝血時間(PT)及凝血活酶時間(APTT)縮短，血紅蛋白(Hb)、血小板數(shù)量(PLT)及纖維蛋白原(FIB)升高。結(jié)論rFⅦa可有效治療常規(guī)止血治療無效的產(chǎn)后出血。

產(chǎn)后出血； 凝血因子Ⅶa； 輔助治療

產(chǎn)后出血是全世界孕產(chǎn)婦最重要的死亡原因之一，據(jù)統(tǒng)計，全世界每年約有12～14萬婦女死于產(chǎn)后出血[1]。目前，治療產(chǎn)后出血的常用方法有：輸入新鮮冰凍血漿、常規(guī)止血藥及手術(shù)治療。近年來，有報道采用人重組凝血因子Ⅶa治療產(chǎn)后出血，取得了令人滿意的效果[2,3]。本研究對13例產(chǎn)后出血常規(guī)治療難以控制的患者，采用rF Ⅶ a治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2014年9月至2015年9月，南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院ICU產(chǎn)后出血患者13例，患者年齡20～37歲，其中初產(chǎn)婦3例，經(jīng)產(chǎn)婦10例，早產(chǎn)1例，足月妊娠12例，陰道分娩6例，剖宮產(chǎn)7例。所有患者均為反復(fù)或持續(xù)出血量>1 000 mL。

1.2方法13例患者經(jīng)傳統(tǒng)止血治療，如輸入新鮮冰凍血漿、冷沉淀及常規(guī)止血藥(血凝酶、止血敏、氨甲環(huán)酸等)無效，給予rFⅦa 90μg/kg治療，若止血效果欠佳，加用1次rFⅦa 45μg/kg；如若出血仍然不能有效控制，再加用1次rFⅦa 45μg/kg；在上述治療出血再得不到有效控制，行外科手術(shù)止血(動脈結(jié)扎、子宮切除等)治療。

2 結(jié) 果

2.1治療效果8例患者應(yīng)用rFⅦa后有效控制了產(chǎn)后出血，其中5例患者應(yīng)用rFⅦa首劑后產(chǎn)后出血即得到有效控制，2例應(yīng)用rFⅦa第2次后控制了出血，1例應(yīng)用rFⅦa第3次后出血停止；另外5例行子宮切除手術(shù)，其中2例在子宮切除手術(shù)前應(yīng)用rFⅦa，3例在手術(shù)后應(yīng)用rFⅦa。13例患者均康復(fù)出院，治療后沒有栓塞等副作用的出現(xiàn)。

2.2血常規(guī)、凝血功能指標所有患者治療后2小時凝血時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)均明顯降低，而血紅蛋白(Hb)、血小板數(shù)量(PLT)、纖維蛋白原(FIB)則明顯升高(P<0.05)，且12小時、24小時無明顯差別(表1)。

3 討 論

rFⅦa含有激活的重組凝血因子VIIa，凝血因子VIIa能與組織因子結(jié)合，直接激活凝血因子X成為凝血因子Xa，激發(fā)凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)換，進而使纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)換形成止血栓。凝血因子VIIa激活凝血因子IX，成為凝血因子IXa，凝血因子IXa和Xa使血栓的形成進一步增加。在血管壁損傷的局部，凝血因子VIIa與組織因子/磷脂形成復(fù)合物，處于激活狀態(tài)，從而起到止血的作用，同時還可以促進血小板的黏附、聚集和血小板因子的釋放，有利于凝血酶的形成[4]。

表1rFⅦa治療前、后血常規(guī)、凝血功能指標比較(n=13)

用藥情況PT(s)APTT(s)Hb(g/L)PLT(×109/L)FIB(g/L)用藥前39．7±8．573．6±17．273．6±12．193．1±23．41．45±0．34用藥后2h26．3±7．2a56．2±9．7a85．3±7．4a110．5±17．6a1．97±0．27a用藥后12h21．1±5．9a49．3±7．4a86．4±6．7a131．7±21．7a2．13±0．23a用藥后24h16．3±6．2a41．6±5．1a88．3±7．1a150．9±18．9a2．25±0．17a

9:40 2017-12-25與用藥前比較，a:P<0.05

2001年Moscardo，等[5]首次報道了1例產(chǎn)后大出血的婦女，使用了 rFⅦa后成功地控制了產(chǎn)后出血。隨后對于rFⅦa 用于治療常規(guī)處理無效的難治性產(chǎn)科出血性疾病的報道逐漸增多，且大多都取得滿意療效。目前，陸續(xù)有不同國家或地區(qū)將rFⅦa 用于治療難治性婦產(chǎn)科出血性疾病的數(shù)據(jù)發(fā)布，同時還發(fā)布了相關(guān)的初級應(yīng)用指南[6]。北歐地區(qū)2000年～2004年的數(shù)據(jù)[7]顯示，在531家醫(yī)院中有65家使用rFⅦa，報道128例產(chǎn)后出血應(yīng)用rFⅦa的患者，大部分(81%)只接受了90μg/kg甚至更少劑量的rFⅦa治療，效果明顯。另外，有研究報道[8]27例產(chǎn)后出血的患者接受了rFⅦa治療，其中位劑量是91 μg/kg (75～103 μg/kg)，大部分的患者出血減少或停止。日本在2005～2010年[9]，有25例患者使用rFⅦa治療產(chǎn)后出血，其中位治療劑量為97.9 μg/kg (55.0～358.9 μg/kg)，大部分(96%)患者出血減少或停止。Massimo等[4]統(tǒng)計了272例患者，發(fā)現(xiàn)rFⅦa 的平均用量為81.5 μg/kg可實現(xiàn)85%以上的患者出血減少或停止，推薦rFⅦa治療流程：在常規(guī)治療無效的情況下，給予首次90 μg/kg的rFⅦa，20分鐘后如仍有出血，再次給予90 μg/kg的rFⅦa，如治療無效，需行外科手術(shù)治療。最近法國完成的一項多中心、隨機、開放對照研究，84例對子宮收縮藥物治療無效的產(chǎn)后出血患者，其中42例患者早期給予1次rFⅦa治療，另外42例患者給予常規(guī)治療，發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療的患者93%需手術(shù)治療，而rFⅦa治療后僅有52%患者需手術(shù)治療[10]。

但也有報道指出[11]，當患者本身的纖維蛋白原濃度過低時，rFⅦa可能并不能發(fā)揮其止血的作用，主要是因為rFⅦa啟動凝血過程，促進凝血酶的形成，需通過纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白來完成。因此，使用rFⅦa前必須輸注足夠的其他血液制品，補充患者的其他凝血因子及纖維蛋白原。同時不同國家的報道，使用rFⅦa后可出現(xiàn)血栓形成、肺栓塞、心肌梗死等并發(fā)癥[12]。由于產(chǎn)后出血使患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致凝血過度引起的并發(fā)癥，但是部分產(chǎn)后出血并非凝血功能障礙，而是有動靜脈血管損傷等導(dǎo)致。對rFⅦa的安全性研究中也發(fā)現(xiàn)，使用高劑量治療時可能導(dǎo)致血栓風(fēng)險明顯增加，且老年人更為明顯[13]。因此，使用rF Ⅶ a治療產(chǎn)后出血時，應(yīng)嚴格控制使用劑量，預(yù)防血栓形成等并發(fā)癥。

本研究參考國內(nèi)外同行使用rFⅦa治療產(chǎn)后出血的經(jīng)驗，在13例產(chǎn)后出血患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用rFⅦa治療后，均康復(fù)出院。rFⅦa治療后外科手術(shù)干預(yù)明顯減少，僅2例應(yīng)用rFⅦa后采取了外科干預(yù)。另外，3例已行外科干預(yù)后出血的患者，應(yīng)用rFⅦa后取得了滿意的效果，且首次給藥后實現(xiàn)了止血。所有患者治療后2小時PT、APTT均明顯降低，而血紅蛋白、血小板數(shù)量、纖維蛋白原則明顯回升。但本研究觀察的病例數(shù)還比較少，出血的原因沒充分考慮，只是在常規(guī)治療失敗的情況下，采用rFⅦa輔助治療后，有61.5%產(chǎn)后出血得到有效控制，還有一些需要手術(shù)治療。因此，對rFⅦa輔助治療難治性產(chǎn)后出血，在充分了解病因的基礎(chǔ)上，還需要做到個體化治療。

[1] Carroli G,Cuesta C,Abalos E,et al.Epidemiology of postpartum haemorrhage:a systematic review[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2008,22(6):999-1012.

[2] 范建輝,陳新娟,滕奔琦,等.重組活化凝血因子VIIa在產(chǎn)科出血中的應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2011,(6):523-525.

[3] 蔣芳蓮,羅俊標.人重組活化因子Ⅶa在難治性產(chǎn)后出血患者中的應(yīng)用價值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2014,(7):1416-1417.

[4] Franchini M,Franchi M,Bergamini V,et al.The use of recombinant activated FVII in postpartum hemorrhage[J].Clin Obstet Gynecol，2010,53(1):219-227.

[5] Moscardo F,Perez F,de la Rubia J,et al.Successful treatment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII[J].Br J Haematol,2001,114(1):174-176.

[6] Welsh A,McLintock C,Gatt S,et al,Guidelines for the use of recombinant activated factor VII in massive obstetric haemorrhage[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol,2008,48(1):12-16.

[7] Lau P,Ong V,Tan WT,et al.Use of activated recombinant factor VII in severe bleeding - evidence for efficacy and safety in trauma,postpartum hemorrhage,cardiac surgery,and gastrointestinal bleeding.Transfus Med Hemother,2012,39(2):139-150.

[8] Isbister J,Phillips L,Dunkley S,et al.Recombinant activated factor VII in critical bleeding:experience from the Australian and New Zealand Haemostasis Register[J].Intern Med J,2008,38(3):156-165.

[9] Kobayashi T,Nakabayashi M,Yoshioka A,et al.Recombinant activated factor VII (rFVIIa/NovoSeven(R)) in the management of severe postpartum haemorrhage:initial report of a multicentre case series in Japan[J].Int J Hematol,2012,95(1):57-63.

[10] Lavigne-Lissalde G,Aya AG,Mercier FJ,et al.Recombinant human FVIIa for reducing the need for invasive second-line therapies in severe refractory postpartum hemorrhage:a multicenter,randomized,open controlled trial[J].J Thromb Haemost,2015,13(4):520-529.

[11] Lewis NR,Brunker P,Lemire SJ,et al.Failure of recombinant factor VIIa to correct the coagulopathy in a case of severe postpartum hemorrhage[J].Transfusion,2009.49(4):689-695.

[12] Rosenfeld SB,Watkinson KK,Thompson BH,et al.Pulmonary embolism after sequential use of recombinant factor VIIa and activated prothrombin complex concentrate in a factor VIII inhibitor patient[J].Thromb Haemost，2002.87(5):925-926.

[13] Patel A,Cooper N,Laffan MA.Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials[J].N Engl J Med，2011.364(6):574 -576.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.02.024

2015-12-29；

2016-02-25

R714.461

A

秦旭平)