人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽性乳腺癌新輔助治療熱點(diǎn)問題

劉蔭華 劉世偉 張虹 徐玲 李挺 段學(xué)寧

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽性乳腺癌新輔助治療熱點(diǎn)問題

劉蔭華 劉世偉 張虹 徐玲 李挺 段學(xué)寧

乳腺癌是最主要的危害女性健康的惡性腫瘤。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性乳腺癌惡性程度高、臨床治療療效及遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。針對(duì)具備適應(yīng)證的患者，實(shí)施以抗HER2治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的新輔助治療已經(jīng)獲得廣泛共識(shí)。新輔助治療后獲得病理完全緩解也已經(jīng)被證實(shí)可以為患者帶來生存獲益。目前，研究抗HER2治療耐藥機(jī)制、分析新輔助治療期間療效預(yù)測(cè)信息受到臨床醫(yī)生的重點(diǎn)關(guān)注。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞作為反映機(jī)體免疫相關(guān)信息的檢測(cè)指標(biāo)，在新輔助治療中顯示出獨(dú)立的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，有望在HER2陽性乳腺癌治療中起到更重要的作用。

乳腺腫瘤 分子分型

2015年美國(guó)癌癥年度報(bào)告公布了最新的國(guó)家癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌發(fā)病仍然高居女性惡性腫瘤之首。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%[1]。HER2陽性乳腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，伴隨抗HER2治療藥物研發(fā)的進(jìn)步、新輔助治療理念的建立及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，HER2陽性乳腺癌新輔助治療相關(guān)問題已成為腫瘤學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 HER2陽性乳腺癌新輔助治療的變遷

2005年Buzdar等[2]首次報(bào)告細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗較單用化療可明顯提高HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率。隨后，多項(xiàng)研究結(jié)果印證了抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的重要地位。2012年Gianni等[3]報(bào)告細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶向治療較聯(lián)合帕妥珠單抗或曲妥珠單抗單靶向治療可明顯提高pCR率。帕妥珠單抗在新輔助治療領(lǐng)域顯示出應(yīng)用前景。近十年來，抗HER2新輔助治療理念不斷發(fā)生著變化（表1）[4-10]。

2 HER2陽性乳腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)與Miller－Payne評(píng)價(jià)系統(tǒng)

2.1 HER2陽性乳腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 1987年Slamon等[11]首次發(fā)現(xiàn)HER2基因擴(kuò)增與乳腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后不佳相關(guān)，隨后研究結(jié)果表明HER2蛋白過表達(dá)可以作為替代觀察指標(biāo)用于抗HER2治療臨床研究。1998年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)曲妥珠單抗作為首個(gè)抗HER2治療藥物用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療。2005年，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合曲妥珠單抗的輔助治療可改善HER2陽性乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存。2006年NCCN指南提出聯(lián)合曲妥珠單抗為新輔助抗HER2治療的推薦方案。歷經(jīng)近30年的發(fā)展，對(duì)HER2陽性乳腺癌實(shí)施抗HER2治療可以使患者獲益已經(jīng)在乳腺癌治療領(lǐng)域取得共識(shí)。

隨著抗HER2治療在臨床應(yīng)用的日趨廣泛，規(guī)范乳腺癌HER2陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院（American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists，ASCO/CAP）共同制定的HER2檢測(cè)指南成為國(guó)際沿用標(biāo)準(zhǔn)，并得到NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南專家組推薦。2013年ASCO/CAP在原版本基礎(chǔ)上對(duì)指南做出多項(xiàng)更新[12]。指南對(duì)HER2檢測(cè)方法與流程、組織標(biāo)本制備、染色要求、結(jié)果判讀及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制等做出詳細(xì)規(guī)定，并強(qiáng)調(diào)HER2蛋白和基因的檢測(cè)應(yīng)在質(zhì)量控制良好的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；未達(dá)到HER2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)按指南要求準(zhǔn)備標(biāo)本，提供給質(zhì)量控制良好的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。指南推薦使用免疫組化或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）評(píng)估HER2狀態(tài)。陽性定義標(biāo)準(zhǔn)為：免疫組化評(píng)估HER2蛋白表達(dá)水平為（＋＋＋）（＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜染色），或FISH評(píng)估為HER2基因擴(kuò)增 (單探針平均HER2基因拷貝數(shù)≥6.0信號(hào)因子/細(xì)胞，雙探針HER2/CEP17≥2.0，雙探針HER2/CEP17＜2.0但平均HER2基因拷貝數(shù)≥6.0信號(hào)因子/細(xì)胞）。HER2狀態(tài)不確定定義標(biāo)準(zhǔn)為：免疫組化評(píng)估HER2蛋白表達(dá)水平為（＋＋）[＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和（或）弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色]，或FISH評(píng)估基因擴(kuò)增狀態(tài)不確定（單探針平均HER2基因拷貝數(shù)≥4.0且＜6.0信號(hào)因子/細(xì)胞，雙探針 HER2/ CEP17＜2.0且平均HER2基因拷貝數(shù)≥4.0且＜6.0信號(hào)因子/細(xì)胞）。針對(duì)不確定結(jié)果指南建議：若復(fù)檢仍為同一組織標(biāo)本，則交替免疫組化或FISH檢測(cè)方法；若可獲取新組織標(biāo)本，則進(jìn)行免疫組化或FISH復(fù)檢均可。抗HER2治療的發(fā)展依賴準(zhǔn)確的HER2檢測(cè)，而HER2檢測(cè)的準(zhǔn)確性則依賴規(guī)范化的操作流程和標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果判讀。為進(jìn)一步提高HER2檢測(cè)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，結(jié)合國(guó)際指南，2014年中國(guó)乳腺癌HER2檢測(cè)指南編寫組出臺(tái)了適于我國(guó)實(shí)際的HER2檢測(cè)指南[13]，用于規(guī)范各病理實(shí)驗(yàn)室HER2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

表1 HER2陽性乳腺癌新輔助治療重點(diǎn)臨床試驗(yàn)及指南共識(shí)回顧

2.2 Miller－Payne評(píng)價(jià)系統(tǒng) 對(duì)具備適應(yīng)證的實(shí)體腫瘤實(shí)施新輔助治療可使患者獲益已取得廣泛共識(shí)，但新輔助治療后組織病理療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。目前，Miller－Payne評(píng)價(jià)系統(tǒng)已為多數(shù)研究所采用[14]。其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：Grade 1：與治療前基線組織病理相比較，浸潤(rùn)癌細(xì)胞無改變或僅個(gè)別發(fā)生改變，細(xì)胞密度總體未減少；Grade 2：浸潤(rùn)癌細(xì)胞輕度減少，細(xì)胞密度減少不超過30%；Grade 3：浸潤(rùn)癌細(xì)胞密度減少為30%～90%；Grade 4：浸潤(rùn)癌細(xì)胞明顯減少，密度減少超過90%，僅殘留散在的單個(gè)或小灶癌細(xì)胞；Grade 5：即pCR，原發(fā)腫瘤瘤床無浸潤(rùn)癌細(xì)胞，但可殘留導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。關(guān)于pCR的定義，各研究也不盡相同。Kuerer等[15]的回顧性分析結(jié)果顯示，原發(fā)病灶pCR與腋窩淋巴結(jié)病理陰性明顯相關(guān)，原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)均pCR與預(yù)后更具相關(guān)性。此外，殘余DCIS并不影響遠(yuǎn)期生存，單純DCIS殘留不應(yīng)否定pCR。目前多數(shù)學(xué)者接受的pCR定義為新輔助治療后組織病理學(xué)評(píng)價(jià)原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)無浸潤(rùn)性腫瘤殘余，DCIS的類型和范圍應(yīng)單獨(dú)報(bào)告。

3 HER2陽性乳腺癌新輔助治療熱點(diǎn)問題

3.1 pCR與新輔助治療療效預(yù)測(cè) 基于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)理論和微轉(zhuǎn)移假說，實(shí)體腫瘤的全身治療模式經(jīng)歷了從R0切除后接受輔助治療到針對(duì)適應(yīng)證患者實(shí)施新輔助治療的理念轉(zhuǎn)變。Fisher等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，術(shù)前治療較術(shù)后治療可以改善動(dòng)物的生存。然而，多項(xiàng)旨在驗(yàn)證“新輔助治療模式帶來潛在生存獲益”的臨床研究，其結(jié)果僅證實(shí)二者遠(yuǎn)期生存獲益相當(dāng)。但是，這些研究結(jié)果卻提示pCR與遠(yuǎn)期臨床結(jié)局相關(guān)，這促使研究者將新輔助治療后組織病理療效評(píng)價(jià)作為預(yù)測(cè)預(yù)后的關(guān)注指標(biāo)。多項(xiàng)將新輔助治療療效分為pCR與非pCR進(jìn)行分析的臨床研究結(jié)果表明，pCR與無病生存（disease－free survival，DFS）、無事件生存（event－free survival，EFS）或總體生存（overall survival，OS）等預(yù)后指標(biāo)獲益相關(guān)。美國(guó)FDA一項(xiàng)納入12項(xiàng)隨機(jī)性研究共計(jì)11 955例患者的匯總分析結(jié)果顯示，pCR在激素受體（hormone receptor，HR）（＋）/HER2（－）、HR（＋）/HER2（＋）、HR（－）/HER2（＋）及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中均與EFS和OS獲益相關(guān)，且在HR（－）/HER2（＋）乳腺癌及TNBC中與預(yù)后獲益的關(guān)系最為明顯[17]。據(jù)此，F(xiàn)DA針對(duì)早期高危乳腺癌新輔助治療出臺(tái)了授權(quán)藥物加速批準(zhǔn)用于新輔助治療的建議，其中pCR被視為遠(yuǎn)期預(yù)后的“替代終點(diǎn)”[18]。帕妥珠單抗成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域內(nèi)此項(xiàng)政策的首個(gè)獲益藥物。

Houssami等[19]報(bào)告了一項(xiàng)納入30項(xiàng)研究共計(jì)11 695例患者的Meta分析的結(jié)果，探討了pCR與乳腺癌分子分型的相關(guān)性；研究總體pCR率為18.9%（95%CI：16.6%～21.5%），HR（＋）/HER2（－）者為8.3%（95%CI：6.7%～10.2%），HR（＋）/HER2（＋）者為18.7%（95%CI：15.0%～23.1%），HR（－）/HER2（＋）者為38.9%（95%CI：33.2%～44.9%），TNBC為31.1%（95%CI：26.5%～36.1%）。這提示乳腺癌分子分型與pCR具有獨(dú)立的相關(guān)性，其中HR（－）/HER2（＋）及TNBC的pCR率最高。既往文獻(xiàn)報(bào)道針對(duì)HER2陽性乳腺癌實(shí)施新輔助治療的pCR率為20%～50%，pCR的預(yù)測(cè)因素包括腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki－67百分?jǐn)?shù)及HR狀態(tài)等[20]?？傮w而言，臨床分期早及腫瘤生物學(xué)侵襲性強(qiáng)者（高組織學(xué)分級(jí)、Ki－67高表達(dá)、HR陰性）更易獲得高pCR率。

3.2 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與新輔助治療療效預(yù)測(cè)的研究 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞指腫瘤瘤內(nèi)和間質(zhì)中的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，其構(gòu)成呈現(xiàn)異質(zhì)性特點(diǎn)，但細(xì)胞亞群相關(guān)研究尚無一致性結(jié)論。使用免疫組化切片評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度的臨床轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果表明：高浸潤(rùn)與HER2陽性乳腺癌新輔助治療后高pCR率明顯相關(guān)；基于不同研究目的，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞被劃分為間質(zhì)和腫瘤內(nèi)兩大類，前者較后者對(duì)pCR的預(yù)測(cè)價(jià)值更高[21]。然而，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的研究技術(shù)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)報(bào)道不一，間質(zhì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞陽性的判定閾值尚不明確。近期國(guó)際腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞工作組匯總既往研究結(jié)果對(duì)檢測(cè)手段和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化推薦[22]。這項(xiàng)共識(shí)建議使用免疫組化技術(shù)以間質(zhì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞為主要評(píng)測(cè)指標(biāo)評(píng)估腫瘤的淋巴浸潤(rùn)情況。這種評(píng)估流程的合理性和可重復(fù)性尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3 抗HER2治療耐藥機(jī)制研究現(xiàn)狀 針對(duì)HER2陽性乳腺癌，新輔助抗HER2治療明顯提高了pCR率，但仍有相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為抗HER2治療耐藥。因此，抗HER2治療的耐藥問題成為基礎(chǔ)研究持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，有關(guān)的耐藥機(jī)制大致可歸納為3個(gè)水平：首先是原發(fā)耐藥，主要表現(xiàn)為HER2受體分子改變、p95 HER2截?cái)嗍荏w的表達(dá)及HER2基因異常擴(kuò)增等；其次是旁路激活，包括HER3受體激活、下游PI3K－Akt等細(xì)胞通路激活及與其余相關(guān)細(xì)胞通路交叉激活等；第三是腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制失調(diào)及癌癥宿主免疫逃逸等[23]。近期，一項(xiàng)針對(duì)促紅細(xì)胞生成素受體與曲妥珠單抗耐藥機(jī)制相關(guān)性的研究又成為熱點(diǎn)，研究結(jié)果顯示外源性促紅細(xì)胞生成素拮抗了曲妥珠單抗對(duì)HER2陽性乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用，下調(diào)促紅細(xì)胞生成素受體表達(dá)有效提高了耐藥細(xì)胞株抗HER2治療的敏感性[24]。促紅細(xì)胞生成素受體表達(dá)可能為曲妥珠單抗耐藥機(jī)制之一，下調(diào)促紅細(xì)胞生成素受體表達(dá)可以增強(qiáng)曲妥珠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。目前，抗HER2治療耐藥的主要機(jī)制尚未明確。

4 HER2陽性乳腺癌新輔助治療臨床實(shí)踐與展望

2007年9月至2014年12月我中心共收治2 278例原發(fā)性乳腺癌，其中臨床病理資料完整且可進(jìn)行分子分型的浸潤(rùn)性乳腺癌共2 061例，包括HER2陽性乳腺癌434例，占全部浸潤(rùn)性乳腺癌的21.1%，101例HER2陽性乳腺癌患者接受了聯(lián)合曲妥珠單抗方案的新輔助治療，38例患者獲得pCR，pCR率為37.6%。

縱觀近50年來乳腺癌的診治歷程，從雌激素受體的發(fā)現(xiàn)和雌激素受體拮抗劑應(yīng)用于乳腺癌輔助治療，到確立HR狀態(tài)為區(qū)分乳腺癌分子亞型的必要指標(biāo)[25]，學(xué)界對(duì)HR的認(rèn)識(shí)過程體現(xiàn)了腫瘤學(xué)者對(duì)乳腺癌生物學(xué)本質(zhì)的不懈探索歷程。今天，針對(duì)以HER2過表達(dá)為病理特征的一大類乳腺癌患者，新輔助治療的地位和價(jià)值已經(jīng)獲得廣泛共識(shí)。預(yù)計(jì)在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，探討抗HER2耐藥機(jī)制仍將是基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)方向，而新輔助治療期間療效預(yù)測(cè)信息分析也將受到臨床醫(yī)生的重點(diǎn)關(guān)注。其中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞作為反映機(jī)體免疫相關(guān)重要信息的檢測(cè)指標(biāo)，可能在新輔助治療期間具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值，并有望在HER2陽性乳腺癌新輔助和輔助治療領(lǐng)域體現(xiàn)出更為重要的價(jià)值。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2015年第53卷第12期）

100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心

劉世偉，E-mail：congzhongfeixiang@163.com