劉蔭華 劉世偉 張虹 徐玲 李挺 段學(xué)寧
人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助治療熱點問題
劉蔭華 劉世偉 張虹 徐玲 李挺 段學(xué)寧
乳腺癌是最主要的危害女性健康的惡性腫瘤。人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌惡性程度高、臨床治療療效及遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。針對具備適應(yīng)證的患者,實施以抗HER2治療為基礎(chǔ),聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的新輔助治療已經(jīng)獲得廣泛共識。新輔助治療后獲得病理完全緩解也已經(jīng)被證實可以為患者帶來生存獲益。目前,研究抗HER2治療耐藥機制、分析新輔助治療期間療效預(yù)測信息受到臨床醫(yī)生的重點關(guān)注。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞作為反映機體免疫相關(guān)信息的檢測指標(biāo),在新輔助治療中顯示出獨立的療效預(yù)測價值,有望在HER2陽性乳腺癌治療中起到更重要的作用。
乳腺腫瘤 分子分型
2015年美國癌癥年度報告公布了最新的國家癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù),乳腺癌發(fā)病仍然高居女性惡性腫瘤之首。人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~25%[1]。HER2陽性乳腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后不佳,伴隨抗HER2治療藥物研發(fā)的進步、新輔助治療理念的建立及臨床經(jīng)驗的積累,HER2陽性乳腺癌新輔助治療相關(guān)問題已成為腫瘤學(xué)關(guān)注的熱點。
2005年Buzdar等[2]首次報告細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗較單用化療可明顯提高HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療的病理完全緩解(pathological complete response,pCR)率。隨后,多項研究結(jié)果印證了抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的重要地位。2012年Gianni等[3]報告細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶向治療較聯(lián)合帕妥珠單抗或曲妥珠單抗單靶向治療可明顯提高pCR率。帕妥珠單抗在新輔助治療領(lǐng)域顯示出應(yīng)用前景。近十年來,抗HER2新輔助治療理念不斷發(fā)生著變化(表1)[4-10]。
2.1 HER2陽性乳腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 1987年Slamon等[11]首次發(fā)現(xiàn)HER2基因擴增與乳腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后不佳相關(guān),隨后研究結(jié)果表明HER2蛋白過表達可以作為替代觀察指標(biāo)用于抗HER2治療臨床研究。1998年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)曲妥珠單抗作為首個抗HER2治療藥物用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療。2005年,多項隨機對照試驗結(jié)果證實,聯(lián)合曲妥珠單抗的輔助治療可改善HER2陽性乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存。2006年NCCN指南提出聯(lián)合曲妥珠單抗為新輔助抗HER2治療的推薦方案。歷經(jīng)近30年的發(fā)展,對HER2陽性乳腺癌實施抗HER2治療可以使患者獲益已經(jīng)在乳腺癌治療領(lǐng)域取得共識。
隨著抗HER2治療在臨床應(yīng)用的日趨廣泛,規(guī)范乳腺癌HER2陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。2007年美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理醫(yī)師學(xué)院(American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists,ASCO/CAP)共同制定的HER2檢測指南成為國際沿用標(biāo)準(zhǔn),并得到NCCN乳腺癌臨床實踐指南專家組推薦。2013年ASCO/CAP在原版本基礎(chǔ)上對指南做出多項更新[12]。指南對HER2檢測方法與流程、組織標(biāo)本制備、染色要求、結(jié)果判讀及實驗室質(zhì)量控制等做出詳細(xì)規(guī)定,并強調(diào)HER2蛋白和基因的檢測應(yīng)在質(zhì)量控制良好的病理實驗室進行;未達到HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)的實驗室,應(yīng)按指南要求準(zhǔn)備標(biāo)本,提供給質(zhì)量控制良好的實驗室進行檢測。指南推薦使用免疫組化或熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)評估HER2狀態(tài)。陽性定義標(biāo)準(zhǔn)為:免疫組化評估HER2蛋白表達水平為(+++)(>10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強、完整、均勻的細(xì)胞膜染色),或FISH評估為HER2基因擴增 (單探針平均HER2基因拷貝數(shù)≥6.0信號因子/細(xì)胞,雙探針HER2/CEP17≥2.0,雙探針HER2/CEP17<2.0但平均HER2基因拷貝數(shù)≥6.0信號因子/細(xì)胞)。HER2狀態(tài)不確定定義標(biāo)準(zhǔn)為:免疫組化評估HER2蛋白表達水平為(++)[>10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和(或)弱至中等強度的細(xì)胞膜染色,或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強而完整的細(xì)胞膜染色],或FISH評估基因擴增狀態(tài)不確定(單探針平均HER2基因拷貝數(shù)≥4.0且<6.0信號因子/細(xì)胞,雙探針 HER2/ CEP17<2.0且平均HER2基因拷貝數(shù)≥4.0且<6.0信號因子/細(xì)胞)。針對不確定結(jié)果指南建議:若復(fù)檢仍為同一組織標(biāo)本,則交替免疫組化或FISH檢測方法;若可獲取新組織標(biāo)本,則進行免疫組化或FISH復(fù)檢均可。抗HER2治療的發(fā)展依賴準(zhǔn)確的HER2檢測,而HER2檢測的準(zhǔn)確性則依賴規(guī)范化的操作流程和標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果判讀。為進一步提高HER2檢測的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性,結(jié)合國際指南,2014年中國乳腺癌HER2檢測指南編寫組出臺了適于我國實際的HER2檢測指南[13],用于規(guī)范各病理實驗室HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)。
表1 HER2陽性乳腺癌新輔助治療重點臨床試驗及指南共識回顧
2.2 Miller-Payne評價系統(tǒng) 對具備適應(yīng)證的實體腫瘤實施新輔助治療可使患者獲益已取得廣泛共識,但新輔助治療后組織病理療效評價標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。目前,Miller-Payne評價系統(tǒng)已為多數(shù)研究所采用[14]。其評價標(biāo)準(zhǔn)如下:Grade 1:與治療前基線組織病理相比較,浸潤癌細(xì)胞無改變或僅個別發(fā)生改變,細(xì)胞密度總體未減少;Grade 2:浸潤癌細(xì)胞輕度減少,細(xì)胞密度減少不超過30%;Grade 3:浸潤癌細(xì)胞密度減少為30%~90%;Grade 4:浸潤癌細(xì)胞明顯減少,密度減少超過90%,僅殘留散在的單個或小灶癌細(xì)胞;Grade 5:即pCR,原發(fā)腫瘤瘤床無浸潤癌細(xì)胞,但可殘留導(dǎo)管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)。關(guān)于pCR的定義,各研究也不盡相同。Kuerer等[15]的回顧性分析結(jié)果顯示,原發(fā)病灶pCR與腋窩淋巴結(jié)病理陰性明顯相關(guān),原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)均pCR與預(yù)后更具相關(guān)性。此外,殘余DCIS并不影響遠(yuǎn)期生存,單純DCIS殘留不應(yīng)否定pCR。目前多數(shù)學(xué)者接受的pCR定義為新輔助治療后組織病理學(xué)評價原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)無浸潤性腫瘤殘余,DCIS的類型和范圍應(yīng)單獨報告。
3.1 pCR與新輔助治療療效預(yù)測 基于腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)理論和微轉(zhuǎn)移假說,實體腫瘤的全身治療模式經(jīng)歷了從R0切除后接受輔助治療到針對適應(yīng)證患者實施新輔助治療的理念轉(zhuǎn)變。Fisher等[16]在動物實驗中觀察到,術(shù)前治療較術(shù)后治療可以改善動物的生存。然而,多項旨在驗證“新輔助治療模式帶來潛在生存獲益”的臨床研究,其結(jié)果僅證實二者遠(yuǎn)期生存獲益相當(dāng)。但是,這些研究結(jié)果卻提示pCR與遠(yuǎn)期臨床結(jié)局相關(guān),這促使研究者將新輔助治療后組織病理療效評價作為預(yù)測預(yù)后的關(guān)注指標(biāo)。多項將新輔助治療療效分為pCR與非pCR進行分析的臨床研究結(jié)果表明,pCR與無病生存(disease-free survival,DFS)、無事件生存(event-free survival,EFS)或總體生存(overall survival,OS)等預(yù)后指標(biāo)獲益相關(guān)。美國FDA一項納入12項隨機性研究共計11 955例患者的匯總分析結(jié)果顯示,pCR在激素受體(hormone receptor,HR)(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)及三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中均與EFS和OS獲益相關(guān),且在HR(-)/HER2(+)乳腺癌及TNBC中與預(yù)后獲益的關(guān)系最為明顯[17]。據(jù)此,F(xiàn)DA針對早期高危乳腺癌新輔助治療出臺了授權(quán)藥物加速批準(zhǔn)用于新輔助治療的建議,其中pCR被視為遠(yuǎn)期預(yù)后的“替代終點”[18]。帕妥珠單抗成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域內(nèi)此項政策的首個獲益藥物。
Houssami等[19]報告了一項納入30項研究共計11 695例患者的Meta分析的結(jié)果,探討了pCR與乳腺癌分子分型的相關(guān)性;研究總體pCR率為18.9%(95%CI:16.6%~21.5%),HR(+)/HER2(-)者為8.3%(95%CI:6.7%~10.2%),HR(+)/HER2(+)者為18.7%(95%CI:15.0%~23.1%),HR(-)/HER2(+)者為38.9%(95%CI:33.2%~44.9%),TNBC為31.1%(95%CI:26.5%~36.1%)。這提示乳腺癌分子分型與pCR具有獨立的相關(guān)性,其中HR(-)/HER2(+)及TNBC的pCR率最高。既往文獻報道針對HER2陽性乳腺癌實施新輔助治療的pCR率為20%~50%,pCR的預(yù)測因素包括腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級、Ki-67百分?jǐn)?shù)及HR狀態(tài)等[20]??傮w而言,臨床分期早及腫瘤生物學(xué)侵襲性強者(高組織學(xué)分級、Ki-67高表達、HR陰性)更易獲得高pCR率。
3.2 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與新輔助治療療效預(yù)測的研究 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞指腫瘤瘤內(nèi)和間質(zhì)中的浸潤淋巴細(xì)胞,其構(gòu)成呈現(xiàn)異質(zhì)性特點,但細(xì)胞亞群相關(guān)研究尚無一致性結(jié)論。使用免疫組化切片評估腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞浸潤程度的臨床轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果表明:高浸潤與HER2陽性乳腺癌新輔助治療后高pCR率明顯相關(guān);基于不同研究目的,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞被劃分為間質(zhì)和腫瘤內(nèi)兩大類,前者較后者對pCR的預(yù)測價值更高[21]。然而,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的研究技術(shù)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)文獻報道不一,間質(zhì)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞陽性的判定閾值尚不明確。近期國際腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞工作組匯總既往研究結(jié)果對檢測手段和評估標(biāo)準(zhǔn)進行了標(biāo)準(zhǔn)化推薦[22]。這項共識建議使用免疫組化技術(shù)以間質(zhì)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞為主要評測指標(biāo)評估腫瘤的淋巴浸潤情況。這種評估流程的合理性和可重復(fù)性尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。
3.3 抗HER2治療耐藥機制研究現(xiàn)狀 針對HER2陽性乳腺癌,新輔助抗HER2治療明顯提高了pCR率,但仍有相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為抗HER2治療耐藥。因此,抗HER2治療的耐藥問題成為基礎(chǔ)研究持續(xù)關(guān)注的熱點。目前,有關(guān)的耐藥機制大致可歸納為3個水平:首先是原發(fā)耐藥,主要表現(xiàn)為HER2受體分子改變、p95 HER2截斷受體的表達及HER2基因異常擴增等;其次是旁路激活,包括HER3受體激活、下游PI3K-Akt等細(xì)胞通路激活及與其余相關(guān)細(xì)胞通路交叉激活等;第三是腫瘤細(xì)胞凋亡機制失調(diào)及癌癥宿主免疫逃逸等[23]。近期,一項針對促紅細(xì)胞生成素受體與曲妥珠單抗耐藥機制相關(guān)性的研究又成為熱點,研究結(jié)果顯示外源性促紅細(xì)胞生成素拮抗了曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用,下調(diào)促紅細(xì)胞生成素受體表達有效提高了耐藥細(xì)胞株抗HER2治療的敏感性[24]。促紅細(xì)胞生成素受體表達可能為曲妥珠單抗耐藥機制之一,下調(diào)促紅細(xì)胞生成素受體表達可以增強曲妥珠單抗對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。目前,抗HER2治療耐藥的主要機制尚未明確。
2007年9月至2014年12月我中心共收治2 278例原發(fā)性乳腺癌,其中臨床病理資料完整且可進行分子分型的浸潤性乳腺癌共2 061例,包括HER2陽性乳腺癌434例,占全部浸潤性乳腺癌的21.1%,101例HER2陽性乳腺癌患者接受了聯(lián)合曲妥珠單抗方案的新輔助治療,38例患者獲得pCR,pCR率為37.6%。
縱觀近50年來乳腺癌的診治歷程,從雌激素受體的發(fā)現(xiàn)和雌激素受體拮抗劑應(yīng)用于乳腺癌輔助治療,到確立HR狀態(tài)為區(qū)分乳腺癌分子亞型的必要指標(biāo)[25],學(xué)界對HR的認(rèn)識過程體現(xiàn)了腫瘤學(xué)者對乳腺癌生物學(xué)本質(zhì)的不懈探索歷程。今天,針對以HER2過表達為病理特征的一大類乳腺癌患者,新輔助治療的地位和價值已經(jīng)獲得廣泛共識。預(yù)計在今后相當(dāng)長的時間內(nèi),探討抗HER2耐藥機制仍將是基礎(chǔ)研究的熱點方向,而新輔助治療期間療效預(yù)測信息分析也將受到臨床醫(yī)生的重點關(guān)注。其中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞作為反映機體免疫相關(guān)重要信息的檢測指標(biāo),可能在新輔助治療期間具有獨立的預(yù)測價值,并有望在HER2陽性乳腺癌新輔助和輔助治療領(lǐng)域體現(xiàn)出更為重要的價值。
[1] Ross J S,Slodkowska EA,Symmans WF,etal.The HER-2 receptor and breast cancer:ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine[J].Oncologist,2009,14(4):320-368.
[2] BuzdarAU,Ibrahim NK,Francis D,etal.Significantlyhigherpathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab,paclitaxel,and epirubicin chemotherapy:results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(16): 3676-3685.
[3] GianniL,PienkowskiT,Im YH,etal.Efficacyand safetyofneoadjuvantpertuzumab and trastuzumab in women with locallyadvanced, inflammatory,orearlyHER2-positive breastcancer(NeoSphere):a randomised multicentre,open-label,phase 2 trial[J].LancetOncol,2012,13(1):25-32.
[4] Buzdar A U,Valero V,Ibrahim N K,et al.Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil,epirubicin,and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermalgrowth factorreceptor2-positive operable breastcancer:an update ofthe initialrandomized studypopulation and data of additional patients treated with the same regimen[J].Clin Cancer Res,2007,13(1):228-233.
[5] GianniL,Eiermann W,SemiglazovV,etal.Neoadjuvantchemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer(the NOAH trial):a randomised controlled superiority trialwith a parallelHER2-negative cohort[J]. Lancet,2010,375(9712):377-384.
[6] Untch M,Fasching P A,KonecnyG E,etal.Pathologic complete response afterneoadjuvantchemotherapyplus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer:results from the TECHNO trialof the AGO and GBG study groups[J].J Clin Oncol,2011,29(25): 3351-3357.
[7] Baselga J,BradburyI,Eidtmann H,etal.Lapatinib with trastuzumab forHER2-positive earlybreastcancer(NeoALTTO):a randomised, open-label,multi-centre,phase 3 trial[J].Lancet,2012,379(9816): 633-640.
[8] Untch M,Loibl S,Bischoff J,et al.Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy(GeparQuinto,GBG 44):a randomised phase 3 trial [J].LancetOncol,2012,13(2):135-144.
[9] Robidoux A,Tang G,RastogiP,et al.Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocolB-41):an open-label,randomised phase 3 trial[J]. LancetOncol,2013,14(12):1183-1192.
[10] Coates AS,Winer E P,Goldhirsch A,et al.Tailoring therapies-improving the management ofearly breast cancer:St Gallen InternationalExpertConsensus on the PrimaryTherapyofEarlyBreast Cancer2015[J].AnnOncol,2015,26(8):1533-1546.
[11] Slamon DJ,ClarkG M,Wong S G,etal.Human breastcancer:correlationofrelapse and survivalwithamplificationofthe HER-2/neu oncogene[J].Science,1987,235(4785):177-182.
[12] Wolff AC,Hammond ME,Hicks D G,et al.Recommendations for human epidermalgrowth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol, 2013,31(31):3997-4013.
[13] 《乳腺癌HER2檢測指南 (2014版)》編寫組.乳腺癌HER2檢測指南(2014版)[J].中華病理學(xué)雜志,2014,43(4):262-267.
[14] OgstonKN,MillerID,Payne S,etal.Anewhistologicalgrading systemtoassess response ofbreastcancers toprimarychemotherapy:prognostic significance and survival[J].Breast,2003,12(5): 320-327.
[15] Kuerer H M,Newman LA,Smith TL,et al.Clinicalcourse ofbreast cancerpatients with complete pathologic primarytumorand axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy[J].J ClinOncol,1999,17(2):460-469.
[16] Fisher B,Gunduz N,Saffer E A.Influence of the interval between primarytumor removaland chemotherapy on kinetics and growth ofmetastases[J].CancerRes,1983,43(4):1488-1492.
[17] Cortazar P,Zhang L,Untch M,et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer:the CTNeoBCpooled analysis[J].Lancet,2014,384(9938):164-172.
[18] ProwellTM,PazdurR.Pathologicalcomplete response and accelerated drug approvalin earlybreastcancer[J].NEnglJ Med,2012, 366(26):2438-2441.
[19] HoussamiN,MacaskillP,von Minckwitz G,et al.Meta-analysis of the associationofbreastcancersubtype and pathologic complete response to neoadjuvantchemotherapy[J].EurJ Cancer,2012,48 (18):3342-3354.
[20] 陳青,吳克瑾.Ki-67乳腺癌臨床應(yīng)用價值及其臨界值界定的研究進展[J].中華外科雜志,2015,53(8):634-637.
[21] DenkertC,vonMinckwitz G,Brase J C,etal.Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers[J].J Clin Oncol,2015,33(9):983-991.
[22] Salgado R,DenkertC,Demaria S,etal.The evaluation oftumor-infiltrating lymphocytes(TILs)in breastcancer:recommendations by an InternationalTILs Working Group 2014[J].Ann Oncol,2015,26 (2):259-271.
[23] Rexer B N,Arteaga C L.Intrinsic and acquired resistance to HER2-targeted therapies in HER2 gene-amplified breastcancer: mechanisms and clinicalimplications[J].CritRevOncog,2012,17 (1):1-16.
[24] Zhang C,DuanX,XuL,etal.Erythropoietinreceptorexpression and its relationship with trastuzumab response and resistance in HER2-positive breast cancer cells[J].Breast Cancer Res Treat, 2012,136(3):739-748.
[25] 高國璇,辛靈,劉倩,等.StGallen國際乳腺癌會議專家共識10年歷程回顧[J].中國實用外科雜志,2014,34(1):70-72.
(本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2015年第53卷第12期)
100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心
劉世偉,E-mail:congzhongfeixiang@163.com