三種氣體信號(hào)分子在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的相互作用

，*，

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)心血管病研究所，動(dòng)脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

·文獻(xiàn)綜述·

三種氣體信號(hào)分子在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的相互作用

肖文超1，馬小峰1*，姜志勝2*

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)心血管病研究所，動(dòng)脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病等眾多心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。目前發(fā)現(xiàn)的三種氣體信號(hào)分子一氧化氮、一氧化碳與硫化氫在動(dòng)脈粥樣硬化中有調(diào)節(jié)血管張力，抗血小板在內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等作用。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程中，它們兩兩之間起協(xié)同或代償作用，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

一氧化氮； 一氧化碳； 硫化氫； 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是一種主要累及主動(dòng)脈及中動(dòng)脈的病理過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，炎癥細(xì)胞募集，脂質(zhì)積聚和血栓形成等[1]，是多種心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)。上個(gè)世紀(jì)八十年代，有人發(fā)現(xiàn)氣體信號(hào)分子一氧化氮(nitricoxide，NO)具有舒張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗血栓、等生物學(xué)效應(yīng)，在抗動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮了很重要的作用。隨后，又相繼發(fā)現(xiàn)了一氧化碳(carbon monoxide，CO)和硫化氫(hydrogensulfide，H2S)這兩種新的氣體信號(hào)分子，并發(fā)現(xiàn)他們能內(nèi)源性產(chǎn)生具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中也扮演重要角色。

近年來，越來越多的研究關(guān)注于三種氣體信號(hào)分子NO、CO和H2S與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。尤其是他們兩兩之間的“cross talk”(見圖1)——?dú)怏w信號(hào)分子間的相互影響和相互調(diào)節(jié)作用，這對(duì)于進(jìn)一步闡明氣體信號(hào)分子在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)制有重要意義。

1 三種氣體信號(hào)分子的生成與功能

1.1 NO NO是體內(nèi)最早發(fā)現(xiàn)的氣體信號(hào)分子，由NO合成酶(Nitric oxide synthase,NOS)蛋白家族催化L-精氨酸(L-Arginine)產(chǎn)生。NOS有三種同工酶，其中內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS,eNOS)與神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS,nNOS)為結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)，第三種為誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS,iNOS)。nNOS主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，eNOS主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，而iNOS主要表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等。

圖1 三種氣體信號(hào)分子間的“cross talk”

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，iNOS[2]表現(xiàn)出促動(dòng)脈粥樣硬化作用，而nNOS與eNOS[3]表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。NO發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的途徑包括：調(diào)節(jié)血管張力，抗氧化應(yīng)激，抑制粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞中粘附和聚集，抗血栓形成，抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖等(見表1)。

1.2 CO 體內(nèi)絕大部分CO的主要來源是血紅素，并受血紅素加氧酶(hemeoxygenase,HO)調(diào)控。體內(nèi)被確認(rèn)的HO同工酶有三種，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的HO-1和結(jié)構(gòu)型 HO-2,HO-3。在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中，HO-1被誘導(dǎo)激活，產(chǎn)生大量CO。CO可通過變構(gòu)和激活促環(huán)鳥苷酸(cGMP) 的生成，舒張血管平滑肌細(xì)胞，參與血壓調(diào)控[4]，從而在心血管系統(tǒng)和抗動(dòng)脈粥樣硬化過程中起積極作用。CO與NO的作用類似，可作為內(nèi)皮依賴型血管舒張因子，CO不僅能調(diào)控血管舒縮功能，并且能抑制單核細(xì)胞的聚集和抗血小板粘附，抗脂質(zhì)沉積，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移(見表1)。

表1三種氣體信號(hào)分子的生成及其在抗As中的作用

在TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells，VECs)中,CO供體CORM-A1能抑制Nox4介導(dǎo)的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成，通過Akt與MAPKs 信號(hào)通路減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，提高細(xì)胞存活率[5]。相反，用HO抑制劑預(yù)處理血管平滑肌細(xì)胞后，ROS生成增多[6]。CORM-2可以降低血清C反應(yīng)蛋白和氧化低密度脂蛋白，并且抑制脂質(zhì)在主動(dòng)脈中的沉積[7]。 CORM-2協(xié)同羥基酪醇(HT) 時(shí)幾乎能完全抑制TNFα介導(dǎo)的IκBα和NFκBp65磷酸化[8]。

1.3 H2S H2S以前被認(rèn)為是一種有毒的環(huán)境污染物，近些年的研究表明，它是一種新型的氣體信號(hào)分子，在人體內(nèi)擁有多種生物學(xué)效應(yīng)。內(nèi)源性H2S在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過不同的方式產(chǎn)生。其合成大部分通過酶催化，包括使用L-半胱氨酸為底物的胱硫醚γ裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)及胱硫醚β合酶(cystathionine-β-synthase，CBS)或使用3-巰基丙酮酸作為底物的3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase，3-MST)催化生成。 CBS和3-MST主要表達(dá)于腦部，而CSE大量表達(dá)于組織和細(xì)胞中，包括肝、腎、心臟、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。H2S的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用主要表現(xiàn)在促血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，抑制ROS的產(chǎn)生、黏附分子的聚集和泡沫細(xì)胞的形成等[9](見表1)。

補(bǔ)充外源性H2S(NaHS或Na2S),H2S生成底物半胱氨酸或過表達(dá)CSE提高內(nèi)源性H2S的生成都能降低氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)預(yù)處理的巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子α (TNF-α)的產(chǎn)生，同時(shí)減少細(xì)胞黏附分子-1 (ICAM-1)的生成，減弱巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用[10]，明顯抑制COX2,iNOS的生成。有研究表明，21三體綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)程顯著低于正常人，而在他們體內(nèi)，H2S水平顯著增高。

2 三種氣體信號(hào)分子在動(dòng)脈粥樣硬化中的“cross talk”

2.1 CO和H2S的“cross talk” 生理情況下，HO-1/CO通路與CSE/H2S通路之間存在相互競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系。在主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(arterial smooth muscle cell,ASMC)中，使用H2S抑制劑PPG能提高CO水平。另一方面，內(nèi)源性CO抑制劑ZnPP能顯著提升CSE的表達(dá)和H2S水平。Yamamoto T等[11]的研究表明，CO可能是H2S生成過程中CBS的抑制劑。接著，Takayuki Morikawa等[12]又證明了HO-2/CO在腦血管中抑制CBS/H2S通路以及H2S的生成，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，CBS生成的H2S也能被HO-2生成的CO所抑制。

而在病理情況下，這兩種氣體信號(hào)分子卻表現(xiàn)出完全不一樣的特性。在內(nèi)毒素休克導(dǎo)致的急性肺損傷(acute lung injury，ALI)中，提高H2S水平導(dǎo)致HO-1/CO信號(hào)通路的活性的提高。外源性H2S能減緩缺氧性肺動(dòng)脈高壓的病理進(jìn)程，降低肺動(dòng)脈壓，同時(shí)上調(diào)HO-1、HO-1 mRNA 的表達(dá)與CO的生成，而內(nèi)源性H2S抑制劑炔丙基甘氨酸(PPG)加重了HPH的病理過程[13]。在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7 巨噬細(xì)胞中,H2S通過上調(diào)HO-1/CO通路，抑制iNOS的生成，減輕了iNOS對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害作用，并抑制炎性反應(yīng)[14]。當(dāng)使用HO抑制劑下調(diào)CO后，H2S對(duì)iNOS的抑制作用減弱。其作用機(jī)制是使NF-κB失活[15]。在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中，CO 與H2S 在抗損傷時(shí)主要起協(xié)同作用，而H2S也許是抗損傷的內(nèi)源性補(bǔ)償。CO與H2S相互之間具體調(diào)控的機(jī)制仍不清楚，還需要進(jìn)一步的探索研究。

2.2 NO和H2S的“cross talk” 生理濃度的H2S能刺激生成NO，Predmore等[16]的研究證明，使用低濃度Na2S (150 μmol/L)處理牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞能刺激NO的生成。其可能的機(jī)制是H2S激活了eNOS的上游通路。在內(nèi)皮細(xì)胞中，H2S通過一系列磷酸化作用激活eNOS。首先，H2S磷酸化激活p38 MAPK，隨即磷酸化激活下游Akt/eNOS信號(hào)通路，從而增加NO的生成。抑制p38 MAPK后，H2S誘導(dǎo)的Akt磷酸化即失效，也無法增加NO。同時(shí)，H2S也能時(shí)間依賴性磷酸化上調(diào)ERK，它能通過p38 MAPK的激活增加NO的產(chǎn)生，但使用ERK抑制劑時(shí)并不會(huì)影響H2S誘導(dǎo)的NO的形成[17]。一種新型的特異性熒光分子探針FA-OMe同時(shí)證實(shí)H2S可以通過磷酸化絲氨酸1177位點(diǎn)激活A(yù)MPK/Akt信號(hào)通路從而提高NO產(chǎn)量，同時(shí)通過提高蛋白質(zhì)巰基亞硝基化以提高NO的生物利用率[18]。有趣的是，高濃度H2S反而表現(xiàn)出完全相反的特性。使用300～3 000 μmol/L的NaHS處理小鼠及大鼠主動(dòng)脈，能明顯抑制eNOS的生成，從而抑制NO的形成[19]。

在血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移及新的血管和血管網(wǎng)的形成過程中，H2S與NO兩者相互影響又相互獨(dú)立。他們能獨(dú)立或協(xié)同促進(jìn)血管新生，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖或遷移。而H2S的促血管生成作用不能被NO抑制劑完全抑制。在促血管生成過程中，NO可能為關(guān)鍵因素。在eNOS-/-敲除小鼠中，H2S治療能再通75% 的缺血后肢，并且在使用NOS抑制劑L-NAME后仍能發(fā)揮作用，卻在使用NO清除劑后失效[20]。H2S促進(jìn)血管重建是通過增加HIF-1α 與VEGF的表達(dá)和活性，同時(shí)促進(jìn) NOS 的表達(dá)和提高NO的生物利用率[20]。同樣的，NO誘導(dǎo)的血管再生同樣需要H2S 的產(chǎn)生。使用shRNA完全沉默CSE以后，血管生成被完全抑制，加入NO供體也無法解除這種抑制。H2S促NO生成的機(jī)制是通過Ser493位點(diǎn)磷酸化激活A(yù)kt通路，最終激活eNOS。此外，H2S 呈濃度依賴性阻止cGMP 的失活從而提升cGMP 水平，激活下游PKG通路。CSE/H2S在氧化應(yīng)激中的保護(hù)作用依賴于eNOS/NO[21]。H2S預(yù)處理并不能使eNOS磷酸化失活突變小鼠(S1179A)免于細(xì)胞損傷和氧化損傷[21]，其潛在的治療功能在于通過多位點(diǎn)磷酸化eNOS/NO通路以提高NO的產(chǎn)量和生物利用度，以及提高cGMP水平，在抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)協(xié)同NO作用[21]。

H2S對(duì)血管的舒張作用同樣需要eNOS/NO參與[22]。L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠中,外源性H2S可通過KATP通道上調(diào)NO的表達(dá)和NO的生物利用率，改善eNOS功能失調(diào)[22]。用NaHS 30 μmol/L處理主動(dòng)脈環(huán)15 min后，NO對(duì)血管舒張的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)。CSE的增加亦能逆轉(zhuǎn)NO抑制導(dǎo)致的高血壓[23]。另有研究表明，野生型小鼠胸主動(dòng)脈比eNOS-/-敲除小鼠對(duì)NaHS的反應(yīng)更敏感。在肥胖小鼠中，H2S介導(dǎo)瘦素誘血管舒張，能代償肥胖小鼠的NO缺陷[24]。H2S同樣通過NO的產(chǎn)生，能減輕在振蕩剪切應(yīng)力下導(dǎo)致的單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，阻止ICAM-1 的釋放[25]，它通過對(duì)Akt的磷酸化作用提高eNOS水平[25]。

事實(shí)上，探索H2S與NO兩者相互之間的影響時(shí)，這兩種氣體信號(hào)分子藥物供體的特異性可能對(duì)實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果有影響。但總的來說，在動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程中，兩者相互代償并起協(xié)同作用。當(dāng)一方受到損害時(shí)，提高另一方的含量能減少受損，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。并且，在很多情況下，H2S發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是NO依賴的。

2.3 CO和NO的“cross talk” 生理情況下，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，NO和CO具有類似的生理功能，都是通過cGMP起作用。但由于NO對(duì)cGMP親和力更強(qiáng)，是CO的50倍，所以NO發(fā)揮了更重要的生理作用。它們也通過Ca2+通道參與血管舒張[26]。在動(dòng)脈粥樣硬化血管組織中，cNOS的活性和NO水平顯著降低，而HO-1的表達(dá)和活性以及CO的產(chǎn)量上升[27]，這說明 HO-1/CO 信號(hào)通路起到代償或與cNOS/NO相同的作用。

NO能被CO誘導(dǎo)，CO抑制動(dòng)脈粥樣硬化可通過iNOS的抑制同時(shí)促進(jìn)eNOS的生成[28]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，CORM-2聯(lián)合羥基酪醇顯著提升eNOS的活性，并增加了NO的產(chǎn)量，這一途徑是通過增加eNOS的磷酸化水平、激活ERK來實(shí)現(xiàn)[8]。HO-1/CO可抑制iNOS的生成，可能的原因?yàn)椋孩賗NOS為HO-1的底物，HO-1加速其分解；②由于CO與iNOS結(jié)合，使iNOS失活；③HO-1加速血紅素的分解，減少iNOS的產(chǎn)生；④通過失活NF-κB來實(shí)現(xiàn)[15]，并通過這一途徑抑制巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)[29]。在兔主動(dòng)脈斑塊中發(fā)現(xiàn)，使用了HO-1抑制劑鋅原卟啉IX (Znpp-IX)后，iNOS水平顯著上升，同時(shí)斑塊面積明顯大于對(duì)照組。這說明HO-1/CO能抑制iNOS的活性從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化損傷[27]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中，提高NO能誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，提高作為NO非依賴性的血管舒張因子CO的水平。

然而，單獨(dú)使用CO供體會(huì)減弱NO供體的血管舒張作用，它意味著CORM-2清除了生成的NO[30]。這種矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能跟實(shí)驗(yàn)時(shí)使用的供體和用量有關(guān)。

3 結(jié) 語

隨著對(duì)三個(gè)氣體信號(hào)分子NO、CO、H2S研究的深入，它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中兩兩或三者間的相互影響、相互調(diào)節(jié)引起了越來越多的關(guān)注。不同供體、不同用量和不同狀態(tài)下，氣體信號(hào)分子在動(dòng)脈粥樣硬化中的“cross talk”甚至呈現(xiàn)出完全相反的效應(yīng)。弄清楚氣體信號(hào)分子之間的關(guān)系，氣體量效在動(dòng)脈粥樣硬化中的影響和作用，有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的開發(fā)和配合使用，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究有重要的指導(dǎo)意義。

[1] van Lammeren GW,den Ruijter HM,Vrijenhoek JE,et al.Time-dependent changes in atherosclerotic plaque composition in patients undergoing carotid surgery[J].Circulation,2014,129(22):2269-2276.

[2] Kuhlencordt PJ,Chen J,Han F,et al.Genetic deficiency of inducible nitric oxide synthase reduces atherosclerosis and lowers plasma lipid peroxides in apolipoprotein E-knockout mice[J].Circulation,2001,103(25):3099-3104.

[3] Ponnuswamy P,Schrottle A,Ostermeier E,et al.eNOS protects from atherosclerosis despite relevant superoxide production by the enzyme in apoE mice[J].PLoS One,2012,7(1):e30193.

[4] Ndisang JF,Tabien HE,Wang R.Carbon monoxide and hypertension[J].J Hypertens,2004,22(6):1057-1074.

[5] Basuroy S,Tcheranova D,Bhattacharya S,et al.Nox4 NADPH oxidase-derived reactive oxygen species,via endogenous carbon monoxide,promote survival of brain endothelial cells during TNF-alpha-induced apoptosis[J].Am J Physiol Cell Physiol,2011,300(2):C256-C265.

[6] Moraes JA,Barcellos-de-Souza P,Rodrigues G,et al.Heme modulates smooth muscle cell proliferation and migration via NADPH oxidase:a counter-regulatory role for heme oxygenase system[J].Atherosclerosis,2012,224(2):394-400.

[7] Hou M,Wang P,Zhao L,et al.Effect of CORM-2 on atherosclerosis in experimental periodontitis of rats[J].Shanghai Kou Qiang Yi Xue,2014,23(5):531-538.

[8] Zrelli H,Wu C W,Zghonda N,et al.Combined treatment of hydroxytyrosol with carbon monoxide-releasing molecule-2 prevents TNF alpha-induced vascular endothelial cell dysfunction through NO production with subsequent NFkappaB inactivation[J].Biomed Res Int,2013,2013:912431.

[9] Mani S,Untereiner A,Wu L,et al.Hydrogen sulfide and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Antioxid Redox Signal,2014,20(5):805-817.

[10] Wang XH,Wang F,You SJ,et al.Dysregulation of cystathionine gamma-lyase (CSE)/hydrogen sulfide pathway contributes to ox-LDL-induced inflammation in macrophage[J].Cell Signal,2013,25(11):2255-2262.

[11] Yamamoto T,Takano N,Ishiwata K,et al.Carbon monoxide stimulates global protein methylation via its inhibitory action on cystathionine beta-synthase[J].J Clin Biochem Nutr,2011,48(1):96-100.

[12] Morikawa T,Kajimura M,Nakamura T,et al.Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(4):1293-1298.

[13] Li XH,Du JB,Ding YG,et al.Impact of hydrogen sulfide donor on experimental pulmonary hypertension induced by high pulmonary flow and endogenous carbon monoxide/heme oxygenase pathway[J].Beijing Da Xue Xue Bao,2006,38(2):135-139.

[14] Zhang S,Wu T,Xia T,et al.Regulation of the Heme Oxygenase-1/carbon monoxide system by hydrogen sulfide in murine coxsackievirus B3-induced myocarditis[J].Cell Mol Biol (Noisy-le-grand),2015,61(2):69-73.

[15] Oh GS,Pae HO,Lee BS,et al.Hydrogen sulfide inhibits nitric oxide production and nuclear factor-kappaB via heme oxygenase-1 expression in RAW264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide[J].Free Radic Biol Med,2006,41(1):106-119.

[16] Predmore BL,Julian D,Cardounel AJ.Hydrogen sulfide increases nitric oxide production from endothelial cells by an akt-dependent mechanism[J].Front Physiol,2011,2:104.

[17] Altaany Z,Yang G,Wang R.Crosstalk between hydrogen sulfide and nitric oxide in endothelial cells[J].J Cell Mol Med,2013,17(7):879-888.

[18] Chen PH,Fu YS,Wang YM,et al.Hydrogen sulfide increases nitric oxide production and subsequent S-nitrosylation in endothelial cells[J].Scientific World J,2014,2014:480387.

[19] Kubo S,Doe I,Kurokawa Y,et al.Direct inhibition of endothelial nitric oxide synthase by hydrogen sulfide:contribution to dual modulation of vascular tension[J].Toxicology,2007,232(1-2):138-146.

[20] Bir SC,Kolluru GK,McCarthy P,et al.Hydrogen sulfide stimulates ischemic vascular remodeling through nitric oxide synthase and nitrite reduction activity regulating hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor-dependent angiogenesis[J].J Am Heart Assoc,2012,1(5):e4093.

[21] King AL,Polhemus DJ,Bhushan S,et al.Hydrogen sulfide cytoprotective signaling is endothelial nitric oxide synthase-nitric oxide dependent[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(8):3182-3187.

[22] Ji W,Liu S,Dai J,et al.Hydrogen sulfide defends against the cardiovascular risk of Nw-nitro-L-argininemethyl ester-induced hypertension in rats via the nitric oxide/endothelial nitric oxide synthase pathway[J].Chin Med J (Engl),2014,127(21):3751-3757.

[23] Oosterhuis N R,Frenay A R,Wesseling S,et al.DL-propargylglycine reduces blood pressure and renal injury but increases kidney weight in angiotensin-II infused rats[J].Nitric Oxide,2015,49:56-66.

[24] Jamroz-Wisniewska A,Gertler A,Solomon G,et al.Leptin-induced endothelium-dependent vasorelaxation of peripheral arteries in lean and obese rats:role of nitric oxide and hydrogen sulfide[J].PLoS One,2014,9(1):e86744.

[25] Go YM,Lee HR,Park H.H(2)S inhibits oscillatory shear stress-induced monocyte binding to endothelial cells via nitric oxide production[J].Mol Cells,2012,34(5):449-455.

[26] Huo L,Zhang J,Qu Z,et al.Vasorelaxant effects of Shunaoxin pill are mediated by NO/cGMP pathway,HO/CO pathway and calcium channel blockade in isolated rat thoracic aorta[J].J Ethnopharmacol,2015,173:352-360.

[27] Liu DN,Fang Y,Wu LR,et al.Effect of the haeme oxygenase-1/endogenous carbon monoxide system on atherosclerotic plaque formation in rabbits[J].Cardiovasc J Afr,2010,21(5):257-262.

[28] Wen Z,Liu Y,Li F,et al.Low dose of carbon monoxide intraperitoneal injection provides potent protection against GalN/LPS-induced acute liver injury in mice[J].J Appl Toxicol,2013,33(12):1424-1432.

[29] Liu XH,Wang XL,Xin H,et al.Induction of Heme Oxygenase-1 by Sodium 9-Hydroxyltanshinone IIA Sulfonate Derivative Contributes to Inhibit LPS-Mediated Inflammatory Response in Macrophages[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(4):1316-1330.

[30] Marazioti A,Bucci M,Coletta C,et al.Inhibition of nitric oxide-stimulated vasorelaxation by carbon monoxide-releasing molecules[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(11):2570-2576.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.028

2016-03-04；

2016-06-24

國(guó)家自然科學(xué)基金資助(30971169).

*通訊作者，E-mail：1507251097@qq.com;578151825@qq.com.

R541.4

A

蔣湘蓮)