可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在膿毒癥早期診斷中的價(jià)值

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(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診部，湖南 衡陽(yáng) 421001)

·臨床醫(yī)學(xué)·

可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在膿毒癥早期診斷中的價(jià)值

彭正良，卿國(guó)忠，尹劍，譚位華，黃開(kāi)亮

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診部，湖南 衡陽(yáng) 421001)

目的探討血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)的水平在膿毒癥早期診斷中的價(jià)值。方法選取膿毒癥患者30例作為膿毒血癥組，其中存活患者18例，死亡患者12例，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)患者血漿sRAGE水平；選取正常者30例作為正常組，比較兩組之間血漿sRAGE水平。結(jié)果與正常組比較，膿毒血癥組患者血漿sRAGE水平顯著增高(505.0±71.2 pg/mL vs 172.7±34.0 pg/mL)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。存活組與死亡組比較，兩組患者血漿sRAGE水平分別為(476.4±79.4 pg/mL)和(524.1±60.0 pg/mL)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體； 膿毒癥； 診斷

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其死亡率高達(dá)30%[1-2]。加強(qiáng)對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究對(duì)早期診斷、早期處理及減少膿毒癥死亡率有著重要意義。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)作為一種多配體的膜受體，能夠與相應(yīng)配體結(jié)合，開(kāi)啟細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，從而引起機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)[3-4]。sRAGE 是晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的一種變異體，可作為一種生物標(biāo)記物反映體內(nèi)的病理變化[5]。既往對(duì)于sRAGE 的研究大多集中于糖尿病、冠心病等慢性疾病患者中[6]，在急危重癥患者中相關(guān)的研究不多。近年來(lái)，已有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，sRAGE 在危重癥患者中，也可能作為一種生物標(biāo)志物判斷患者的臨床狀態(tài)[7-9]。但sRAGE是否在膿毒癥發(fā)生的早期就有顯著變化，并與預(yù)后的關(guān)系如何，目前尚不完全清楚。本研究通過(guò)檢測(cè)患者入院第一天血漿中sRAGE的水平，同時(shí)比較存活組與死亡組之間的差異，探討其與膿毒癥的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年2月到2015年2月在本科室治療的膿毒癥患者30例作為膿毒血癥組，其中男16例，女14例，年齡32～70歲，平均年齡(53.8±7.7)歲。死亡12例，平均年齡(55.5±6.7)歲；存活18例，平均年齡(51.3±8.7)歲。膿毒癥入選標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)臨床上有明確或高度可疑感染的證據(jù)；(2)符合下列指標(biāo)中的兩項(xiàng)或者兩項(xiàng)以上[10-11]：①發(fā)熱(>38.0 ℃)或低體溫(<36.0 ℃)；②心率增快(>90次/分)；③呼吸增快(>20次/分)或過(guò)度通氣，PaCO2<32 mmHg；④WBC>12×109/L或<4×109/L或未成熟細(xì)胞>10%。正常組選取正常體檢者30例，其中男16例，女14例，年齡25～55歲，平均年齡(52.2±9.5)歲。該研究中病人及受試者簽知情同意書(shū)，并經(jīng)院倫理學(xué)委員會(huì)同意。

1.2方法膿毒血癥組所有患者在入院后第1天清晨采取靜脈血3 mL標(biāo)記后置于-70 ℃冰箱中。正常組患者靜脈血于門診抽取。檢測(cè)方法采取ELISA法檢測(cè)，試劑盒采用sRAGE-ELISA試劑盒(美國(guó)R&D 公司)，具體操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1膿毒血癥組與正常組的一般情況比較(表1) 由表1所示：膿毒血癥組與正常組以及存活組與死亡組之間的性別、年齡差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

表1膿毒血癥組與正常組的一般情況比較

組別n男/女年齡(歲)P值正常組3016/1452．5±9．50．5膿毒血癥組3016/1453．8±7．7存活組1810/851．3±8．70．2死亡組126/655．5±6．7

2.2膿毒血癥組患者血漿sRAGE水平由表2所示：膿毒血癥組患者血漿sRAGE水平明顯高于正常組(P<0.05)。

表2膿毒血癥組患者與正常組血漿sRAGE水平比較

組別nsRAGE水平(pg/mL)膿毒血癥組30505．0±71．2a正常組30172．7±34．0

與正常組比較，a:P<0.05

2.3膿毒血癥組中存活者與死亡者血漿sRAGE水平由表3所示，死亡組血漿sRAGE水平高于存活組，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3膿毒血癥存活組者與死亡組血漿sRAGE水平比較

組別nsRAGE水平(pg/mL)P值存活組18476．4±79．40．07死亡組12524．1±60．0

3 討 論

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)是免疫球蛋白超家族成員，在不同的組織、細(xì)胞及不同的發(fā)育階段，它的表達(dá)是不一樣的。在胚胎發(fā)育期間，RAGE持續(xù)高表達(dá)的，而在分化成熟的細(xì)胞中，RAGE廣泛低表達(dá)，但是在配體和炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)下，RAGE的表達(dá)可以上調(diào)[12]。RAGE是一個(gè)跨膜受體，通過(guò)結(jié)構(gòu)模式識(shí)別的機(jī)制與多個(gè)配體結(jié)合，其配體包括糖基化終末產(chǎn)物、HMGA1、淀粉樣蛋白、β折疊纖維、S100蛋白等[13]。不同的RAGE配體激活不同的信號(hào)途徑，并RAGE與其配體結(jié)合后會(huì)上調(diào)RAGE的表達(dá)，啟動(dòng)一個(gè)正反饋環(huán)，從而使細(xì)胞持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致快速持續(xù)的細(xì)胞活化和下游基因轉(zhuǎn)錄，多種細(xì)胞信號(hào)途徑包括PKC、JAK/STAT、PI3K、NF-kappaB 和MAPK通路被激活，維持和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[14-15]。

sRAGE可拮抗RAGE與多種配體的結(jié)合而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，近年來(lái)，關(guān)于sRAGE與膿毒癥的研究越來(lái)越多， 有研究指出，升高的sRAGE與社區(qū)獲得性肺炎的不良預(yù)后有關(guān)，是社區(qū)獲得性肺炎的獨(dú)立影響因素[16]。升高的sRAGE還與膿毒癥的28天死亡率有關(guān)，預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)于降鈣素原(PCT),C-反應(yīng)蛋白(CRP)和血乳酸。sRAGE 可被用于膿毒癥預(yù)后評(píng)價(jià)的早期生物標(biāo)志物[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者入院后第一天血漿sRAGE水平顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在膿毒癥的早期，sRAGE表達(dá)就顯著上調(diào)，提示sRAGE可能與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)，可以作為膿毒癥早期診斷的生物標(biāo)志物。但本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在存活組與死亡組之間sRAGE水平的顯著差別，這可能與樣本量過(guò)少以及檢測(cè)的時(shí)間早有關(guān)。本課題組前期有研究表明[17]，血清 PCT 和 CRP 是預(yù)測(cè)和診斷膿毒癥的可靠指標(biāo)，血清PCT 和CRP的動(dòng)態(tài)變化可作為評(píng)價(jià)患者治療效果以及判斷患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。所以，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時(shí)對(duì)sRAGE的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行追蹤分析并與PCT和CRP等指標(biāo)進(jìn)行比較，將更有臨床意義。

[1] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[2] Angus DC,van der Poll T.Severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2013,369(21):2063.

[3] Christaki E,Lazaridis N,Opal SM.Receptor for advanced glycation end products in bacterial infection: is there a role for immune modulation of receptor for advanced glycation end products in the treatment of sepsis[J].Curr Opin Infect Dis,2012,25(3):304-311.

[4] Lutterloh EC,Opal SM,Pittman DD,et al.Inhibition of the RAGE products increases survival in experimental models of severe sepsis and systemic infection[J].Crit Care,2007,11(6):R122.

[5] Bierhaus A,Humpert P M,Morcos M,et al.Understanding RAGE,the receptor for advanced glycation end products[J].J Mol Med (Berl),2005,83(11):876-886.

[6] Raposeiras-Roubin S,Rodino-Janeiro BK,Grigorian-Shamagian L,et al.Soluble receptor of advanced glycation end products levels are related to ischaemic aetiology and extent of coronary disease in chronic heart failure patients,independent of advanced glycation end products levels: New Roles for Soluble RAGE[J].Eur J Heart Fail,2010,12(10):1092-1100.

[7] Matsumoto H,Matsumoto N,Ogura H,et al.The clinical significance of circulating soluble RAGE in patients with severe sepsis[J].J Trauma Acute Care Surg,2015,78(6):1086-1093,1093-1094.

[8] Brodska H,Malickova K,Valenta J,et al.Soluble receptor for advanced glycation end products predicts 28-day mortality in critically ill patients with sepsis[J].Scand J Clin Lab Invest,2013,73(8):650-660.

[9] Jabaudon M,Futier E,Roszyk L,et al.Soluble form of the receptor for advanced glycation end products is a marker of acute lung injury but not of severe sepsis in critically ill patients[J].Crit Care Med,2011,39(3):480-488.

[10] Sprung CL,Sakr Y,Vincent JL,et al.An evaluation of systemic inflammatory response syndrome signs in the Sepsis Occurrence In Acutely Ill Patients (SOAP) study[J].Intensive Care Med,2006,32(3):421-427.

[11] Kaukonen KM,Bailey M,Pilcher D,et al.Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis[J].N Engl J Med,2015,372(17):1629-1638.

[12] Schmidt AM,Yan SD,Yan S F,et al.The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifying immune and inflammatory responses[J].J Clin Invest,2001,108(7):949-955.

[13] van Zoelen M A,Yang H,Florquin S,et al.Role of toll-like receptors 2 and 4,and the receptor for advanced glycation end products in high-mobility group box 1-induced inflammation in vivo[J].Shock,2009,31(3):280-284.

[14] Sims GP,Rowe DC,Rietdijk ST,et al.HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer[J].Annu Rev Immunol,2010,28:367-388.

[15] van Zoelen MA,Achouiti A,van der Poll T.RAGE during infectious diseases[J].Front Biosci (Schol Ed),2011,3:1119-1132.

[16] Narvaez-Rivera RM,Rendon A,Salinas-Carmona MC,et al.Soluble RAGE as a severity marker in community acquired pneumonia associated sepsis[J].BMC Infect Dis,2012,12:15.

[17] 彭正良，卿國(guó)忠，陸煜，等.血清PCT、CRP水平對(duì)膿毒癥的診斷及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2015(1):59-62.

TheValueofsRAGELevelsinEarlyDiagnosisofSepsis

PENG Zhengliang，QING Guozhong，Yin Jian，et al
(DepartmentofEmergency，theFirstAffiliatedHospital，UniversityofSouthChina，Hengyang，Hunan421001，China)

ObjectiveTo investigate the levels of sRAGE in patients with sepsis and explore the early diagnostic value of sRAGE in sepsis.Methods30 patients with sepsis were chosen as observation group,survive 18 patients and 12 ones were dead.And 30 normal persons served as healthy controls.The level of sRAGE was detected by using ELISA and was contrasted between two groups.ResultTo compared with healthy controls，sRAGE level of the observation group was significantly higher (P<0.05).But,the level of plasma sRAGE between the survive and the death，sRAGE level of the death was not significantly deference(P>0.05).ConclusionsRAGE can be used as a supplementary means in the early diagnosis of sepsis.

sRAGE； sepsis； diagnosis

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.013

2016-03-24；

2016-05-16

湖南省衛(wèi)生計(jì)生委科研基金課題(B2015-54).

結(jié)論sRAGE可以作為膿毒癥早期診斷的輔助手段。

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秦旭平)