汗液中美托洛爾及其代謝物的提取與檢測(cè)

汗液中美托洛爾及其代謝物的提取與檢測(cè)

生物樣本由于能夠提供樣本供體的生物特征和生物信息，是公安、司法鑒定的重要證據(jù)之一。汗液是人體的重要排泄產(chǎn)物之一。正常情況下，汗液殘留物中99%為水分，此外還有少量的鹽分、尿素、乳酸和脂肪酸等[1]。服藥后，藥物經(jīng)吸收、分布、代謝等體內(nèi)過(guò)程，原型藥物及其代謝物會(huì)從汗腺分泌，通過(guò)汗液排出體外，從而引起汗液成分的微小變化。因此，通過(guò)檢測(cè)汗液中的遺留藥物成分，能夠間接獲得排汗人的服藥信息，從而協(xié)助縮小犯罪嫌疑人范圍，為偵查提供線索。

目前，關(guān)于現(xiàn)場(chǎng)遺留汗液的成分研究主要集中在毒品及爆炸物成分檢測(cè)。檢測(cè)方法包括紅外光譜法（FTIR）、氣質(zhì)聯(lián)用法（GC-MS）、液質(zhì)聯(lián)用法（LCMS）、熒光光譜法（AFS），及基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）[2-6]。其中，MALDITOF MS可同時(shí)實(shí)現(xiàn)汗?jié)撝讣y的顯現(xiàn)和指紋汗液中毒品來(lái)源的分析。本研究探索的汗液中藥物的提取與檢測(cè)方法對(duì)于偵查方向的指導(dǎo)作用有二：通過(guò)對(duì)汗液中原型藥物或其代謝物進(jìn)行檢測(cè)，推測(cè)排汗人的服藥行為，縮小偵查范圍；另外，當(dāng)現(xiàn)場(chǎng)的汗?jié)撝讣y遭到破壞，其形態(tài)學(xué)特征不足以提供偵查線索時(shí)，通過(guò)汗液中的藥物成分檢測(cè)能夠繼續(xù)為偵查提供方向。

本研究選擇降壓藥物美托洛爾為模型藥物，建立了汗液中美托洛爾（Metoprolol，MET）及其代謝物α-羥基美托洛爾（α-hydroxyl-metoprolol，α-MET）的提取及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）檢測(cè)方法，并考察了此提取檢測(cè)方法對(duì)于含藥汗液的辨識(shí)效果。

1 材料與方法

圖1 美托洛爾（A），α-羥基美托洛爾（B）和普萘洛爾（C，內(nèi)標(biāo)）的MS/MS全掃描圖

1.1 儀器與試劑

液相色譜-電離噴霧離子阱質(zhì)譜聯(lián)用儀：由Thermo Finnigan液相色譜儀（San Jose，CA，USA）和Thermo Fisher LXQ離子阱質(zhì)譜儀 （San Jose，CA，USA）組成；KQ-200VDE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；XW-80A微型渦旋混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；HC-3018R型高速冷凍離心機(jī) （河南兄弟儀器公司）；BYN200-2型電動(dòng)氮?dú)獯蹈蓛x（上海秉越電子儀器有限公司）；酒石酸美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)品（99%，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；α-羥基美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)品（99%，TRC，加拿大）；鹽酸普萘洛爾標(biāo)準(zhǔn)品（99%，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；倍他樂(lè)克?（酒石酸美托洛爾片，25mg）；甲醇、乙腈為色譜純，甲酸為分析純，試驗(yàn)用水為純凈水。一次性聚乙烯（PE）塑料手套、載玻片、金屬格尺、塑料板、復(fù)印紙、紙巾、樺木棒、棉布背心。

1.2 方法

1.2.1 美托洛爾的LC-MS檢測(cè)條件

色譜條件：Thermo Gold ODS C18色譜柱 （150mm× 2.1mm，5μm）；柱溫35℃；流動(dòng)相為乙腈-甲醇-0.1%甲酸水溶液（20∶20∶60，v/v/v）；流速為0.2mL/min；進(jìn)樣量10μL。

質(zhì)譜條件：電噴霧離子源（ESI），正離子檢測(cè)，SRM模式，掃描范圍為70～280 Da；毛細(xì)管溫度為350℃。在上述的質(zhì)譜條件下，美托洛爾、α-羥基美托洛爾和普萘洛爾主要生成[M+H]+準(zhǔn)分子離子峰，分別為m/z 268、m/z 284和m/z 260。選擇性對(duì)[M+H]+進(jìn)行MS2產(chǎn)物離子全掃描質(zhì)譜分析（圖1），美托洛爾的主要碎片離子為m/z 191和m/z 116，α-羥基美托洛爾的主要碎片離子為m/z 116，普萘洛爾的主要碎片離子為m/z 183和m/z 116。根據(jù)碎片離子的豐度，美托洛爾、α-羥基美托洛爾、普萘洛爾的定量離子m/z分別為：268→191，284→116，260→183。

1.2.2 相關(guān)溶液的配置

精密稱(chēng)取酒石酸美托洛爾12.8 mg，用甲醇溶解，配置成質(zhì)量濃度為50 μg/mL-1的美托洛爾儲(chǔ)備液。移取美托洛爾儲(chǔ)備液，用甲醇稀釋成質(zhì)量濃度分別為 0.05、0.10、0.20、0.40、1.00 μg/mL-1的美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液；精密稱(chēng)取α-羥基美托洛爾5.0 mg，用甲醇溶解，配置成質(zhì)量濃度為50 μg/mL-1的α-羥基美托洛爾儲(chǔ)備液，移取α-羥基美托洛爾儲(chǔ)備液，用甲醇稀釋成質(zhì)量濃度分別為 0.05、0.10、0.20、0.40、1.00 μg/mL-1的α-羥基美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液；精密稱(chēng)取鹽酸普萘洛爾11.4mg，用甲醇溶解，配置成普萘洛爾質(zhì)量濃度為100μg/mL-1的儲(chǔ)備液，用甲醇將儲(chǔ)備液定量稀釋至0.05μg/mL-1作為普萘洛爾工作液。

1.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線與檢出限

分別移取相同濃度的美托洛爾及α-羥基美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液各0.25mL，按照1∶1的比例混合加入至1 mL離心管內(nèi)，另加入0.5 mL的普萘洛爾工作液，渦旋混合。取200μL混合液滴加在濕棉簽上，依次得到載藥量為2.5、5、10、20、50 ng的含藥濕棉簽。按照2.5項(xiàng)方法處理，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用儀分析，測(cè)得藥物MET的峰面積（Amet），代謝物α-MET的峰面積（Aα-met）和內(nèi)標(biāo)物普萘洛爾的峰面積（Apro）。分別以Amet/Apro和Aα-met/Apro的值（Y）為縱坐標(biāo)，各自藥物溶液濃度（X）為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.2.4 采樣方法選擇

分別考察采用干燥濾紙、濕潤(rùn)濾紙、干燥棉簽和濕潤(rùn)棉簽等不同方法，對(duì)塑料表面粘附汗液中藥物及其代謝物的提取效率。濕潤(rùn)濾紙和濕潤(rùn)棉簽分別為用提取劑甲醇潤(rùn)濕的濾紙和棉簽。在空白PE塑料手套內(nèi)表面上分別滴加1.0 mL美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液（50 ng/mL-1）與α-羥基美托洛爾（50 ng/mL-1）的1∶1等體積混合溶液，及1.0mL普萘洛爾工作液。自然干燥后，分別用上述不同方法對(duì)PE塑料表面的藥物進(jìn)行采樣，按照2.5的優(yōu)化方法進(jìn)行后續(xù)處理，以MET和α-MET檢出量比較幾種采樣方法的提取效率。

1.2.5 提取劑

分別考察以水、甲醇、乙醇為提取劑，對(duì)塑料表面粘附汗液中藥物及其代謝物的提取效率。在空白PE塑料手套內(nèi)表面上分別滴加1.0 mL美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液（50 ng/mL-1）與α-羥基美托洛爾標(biāo)準(zhǔn)溶液（50 ng/mL-1）的1∶1等體積混合溶液，及1.0 mL普萘洛爾工作液。自然干燥后，采用濕潤(rùn)棉簽法，分別用棉簽通過(guò)1 mL的上述三種溶劑將塑料表面的藥物轉(zhuǎn)移至離心管中，按照2.5的優(yōu)化方法進(jìn)行后續(xù)處理，以MET和α-MET檢出量比較幾種提取劑的提取效率。

1.2.6 提取條件優(yōu)化

采用五因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別以MET和α-MET的檢出量為指標(biāo)，對(duì)汗液中MET其代謝物α-MET的提取工藝進(jìn)行優(yōu)化。提取溫度的3個(gè)水平分別為15、25、35℃；提取時(shí)間的3個(gè)水平分別為2、5、10min；超聲功率的3個(gè)水平分別為1000、1600、2000W。離心速度的3個(gè)水平分別為2000、5000、10000rpm，離心時(shí)間的3個(gè)水平分別為1、3、5min。

1.2.7 提取客體的影響

根據(jù)提取客體的滲透性和表面的光滑程度，分別選擇玻璃、光滑金屬、光滑塑料、粗糙塑料、光滑紙張、粗糙紙張、木頭、棉布背心等幾種客體，對(duì)不同客體上的汗液藥物提取效率進(jìn)行考察。采用前述的濕潤(rùn)棉簽轉(zhuǎn)移法提取非滲透客體表面的藥物。對(duì)于滲透性客體采取直接超聲提取。具體方法為將滲透客體的汗液部分取下后，直接放入定量甲醇溶液中超聲，超聲的參數(shù)及后續(xù)操作同濕潤(rùn)棉簽轉(zhuǎn)移法。以MET的檢出量對(duì)不同的提取客體進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 不同客體的MET檢出量

1.2.8 顯現(xiàn)粉末的影響

當(dāng)汗液或汗?jié)n沒(méi)有位于衣領(lǐng)、手套等常規(guī)位置，而是粘附到作案工具、墻體或者滴落到地面上，汗液的顯現(xiàn)可以幫助偵查人員快速鎖定汗液的位置。我們選擇最為常見(jiàn)的粉末顯現(xiàn)法，考察顯現(xiàn)粉末對(duì)于汗液中藥物檢測(cè)結(jié)果的影響。選擇三種市售粉末（金粉，鋁粉，和磁性粉末）進(jìn)行玻璃表面的指紋顯現(xiàn)。服用倍他樂(lè)克?的受試者于服藥后的相同時(shí)間分別用左右手的相同位置在玻璃板上以相同的方式平行留下兩枚汗?jié)撝讣y。以左手為對(duì)照，在右手遺留汗?jié)撝讣y上分別用三種不同的粉末進(jìn)行顯現(xiàn)，用前述2.5的方法進(jìn)行提取處理，并用LC-MS于同一天內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品檢測(cè)三次。以MET的檢出量對(duì)施加不同顯現(xiàn)粉末后的提取效果進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 顯現(xiàn)粉末對(duì)于提取的影響

1.2.9 含藥汗液的區(qū)分檢測(cè)

4名受試者按順序編號(hào)，1號(hào)、2號(hào)為對(duì)照組，3號(hào)、4號(hào)為測(cè)試組，于3號(hào)、4號(hào)受試者單劑量口服25 mg倍他樂(lè)克?后開(kāi)始計(jì)時(shí)。所有受試者分別用一次性PE塑料手套在各時(shí)間點(diǎn)采集汗液。根據(jù)美托洛爾緩釋片的體內(nèi)代謝特點(diǎn)和其血液樣品的采集時(shí)間，確定其汗液收集時(shí)間間隔為初期1 h，中后期為2 h，手套佩戴時(shí)間為1 h。采集的時(shí)間點(diǎn)為1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20 h。按照2.5的優(yōu)化方法以棉簽轉(zhuǎn)移法處理手套內(nèi)部汗液。實(shí)驗(yàn)期間受試者可以自由活動(dòng)，并正常進(jìn)食飲水。實(shí)驗(yàn)室溫度為30℃。LC-MS測(cè)得各點(diǎn)采集汗液中的MET及α-MET含量，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 受試者汗液中MET隨時(shí)間變化曲線

2 結(jié)果和討論

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線與檢出限

經(jīng)最小二乘法進(jìn)行線性回歸，得回歸方程分別為，美托洛爾：y=0.0902x-0.0566（R2=0.9997）；α-羥基美托洛爾：y=0.0629x+0.0541（R2=0.9982）。結(jié)果表明，美托洛爾在5.0～500ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，α-羥基美托洛爾在濃度為25～500 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。當(dāng)信噪比（S/N）為10時(shí)，MET的定量限為10ng/mL，α-MET的定量限為5.0ng/mL。當(dāng)S/N為3時(shí)，MET的檢出限為2.0 ng/mL，α-MET的檢出限為1.0ng/mL。

2.2 采樣方法選擇

無(wú)論對(duì)于MET還是α-MET，濕潤(rùn)采樣物的提取效率均明顯高于干燥采樣物的提取效率。在幾種不同的采樣方法中，提取效率最高為濕潤(rùn)棉簽，其次為濕潤(rùn)濾紙，干燥棉簽和干燥濾紙的提取效率均較低。結(jié)果表明，物體的表面濕潤(rùn)有助于汗液中藥物客體間的轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)最終采用濕潤(rùn)棉簽作為采樣材料對(duì)PE塑料手套內(nèi)表面的藥物進(jìn)行提取。

2.3 提取劑

提取劑考察結(jié)果為，以甲醇為提取劑的MET和α-MET的檢出量最高，乙醇次之，用水轉(zhuǎn)移的檢出量最低。這可能是由于美托洛爾和其代謝產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解度差異導(dǎo)致。試驗(yàn)最終采用甲醇作為提取劑PE塑料手套內(nèi)表面的藥物進(jìn)行提取。

2.4 提取條件優(yōu)化

提取條件優(yōu)化結(jié)果表明，溫度對(duì)藥物的提取率的影響最大，溫度越高，藥物的提取效率越高；過(guò)長(zhǎng)的超聲時(shí)間會(huì)降低藥物的提取效率；超聲功率和離心時(shí)間對(duì)藥物的提取率影響不大。試驗(yàn)最終選擇提取溫度為35℃，提取時(shí)間為3 min，超聲功率為2 000W，離心速度為5000rpm，離心時(shí)間為5min。

優(yōu)化后的提取條件為：采用甲醇濕潤(rùn)的棉簽進(jìn)行轉(zhuǎn)移，并采用超聲法對(duì)棉簽上的汗液中的藥物進(jìn)行提取。將提取有藥物的棉簽完全浸入一定量的甲醇中，用超聲波進(jìn)行提取，提取溫度為35℃，超聲時(shí)間為3min，超聲功率為2000W。超聲后將溶解有樣品的甲醇溶液高速離心，離心速度為5 000 rpm，離心時(shí)間為5 min，結(jié)束后將上清液過(guò)0.22 μm微孔濾膜（此步驟為粉末顯現(xiàn)汗液特有），轉(zhuǎn)移至另一離心管中，室溫下氮?dú)獯蹈筛患?，并?.1mL甲醇復(fù)溶。

2.5 客體考察

由圖2可知，無(wú)論是滲透客體還是非滲透客體，光滑客體的藥物提取效率均顯著高于粗糙客體的藥物提取效率。非滲透客體的光滑表面能夠使棉簽與客體的有效接觸面積達(dá)到最大。對(duì)于粗糙的非滲透性客體，如硬塑料，汗液中的藥物可能會(huì)富集在塑料表面的粗糙紋理的死角中，從而降低藥物的提取效率；采用直接超聲提取法的不同光滑程度的滲透性客體，其藥物提取效率受超聲的有效撞擊和藥物分子的擴(kuò)散阻力雙重影響。紙巾由于其內(nèi)部的纖維素成線狀，結(jié)構(gòu)疏松錯(cuò)亂，藥物更易進(jìn)入而難于釋放。復(fù)印紙的纖維素成較致密板狀排列，藥物難于快速進(jìn)入紙張深層，因此提取效率較高。

對(duì)于相同光滑程度的客體來(lái)說(shuō)，客體的滲透程度對(duì)于藥物的提取效率影響不大。實(shí)驗(yàn)原先采用棉簽轉(zhuǎn)移法提取滲透客體表面的汗液藥物，但提取率極低（圖表中未顯示）。改為直接超聲法后顯著提高了滲透性客體的提取效率。說(shuō)明不同客體需要采用不同的提取方法，而超聲提取法是提取滲透性客體表面藥物的有效方法。

2.6 顯現(xiàn)粉末對(duì)于提取的影響

由圖3可知，金粉，鋁粉，和磁性粉末組的MET檢出量分別為各自對(duì)照組的43.97%、47.27%、53.33%。各組顯現(xiàn)粉末均不同程度地降低了MET的檢出量，這是由于微米化的顯現(xiàn)顆粒會(huì)對(duì)藥物顆粒產(chǎn)生吸附，被吸附藥物顆粒隨顯現(xiàn)顆粒的離心去除而部分損失。值得注意的是，磁性粉末的藥物檢出量高于金粉和銀粉的檢出量，這可能是由于磁性粉末的質(zhì)量較小，因此在離心分離過(guò)程中藥物損失少。

2.7 含藥汗液的區(qū)分檢測(cè)

由圖4可知，3號(hào)、4號(hào)受試者的汗液樣品中均檢出MET，而1號(hào)、2號(hào)受試者的汗液樣品中均未檢出MET，這與受試者實(shí)驗(yàn)前的服藥情況吻合，說(shuō)明此方法能夠有效地識(shí)別遺留汗液中的藥物。從3號(hào)、4號(hào)受試者的汗藥時(shí)曲線可以看出，滿足最低檢出限（2 ng/mL）和最低定量限（10 ng/mL）的時(shí)間范圍分別約為1～19 h和3～15 h。倍他樂(lè)克?需一日服藥兩次（12 h口服一次），服12 h后汗液中的MET濃度約為17 ng/mL，由于其穩(wěn)態(tài)血藥濃度范圍與此相近，且大于其最低定量限，因此本方法對(duì)于美托洛爾的單次服藥患者的汗液具有靈敏的識(shí)別能力。汗液中還可同時(shí)檢出MET的代謝物α-MET，這是作為藥物是通過(guò)汗液分泌排泄，而非外源性接觸或其他污染干擾所致的有力證據(jù)。

3 結(jié)論

綜上所述，本文建立了汗液中美托洛爾及其代謝物α-羥基美托洛爾的提取及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)方法。結(jié)果表明，采用甲醇濕潤(rùn)棉簽提取效果最好；光滑客體的提取效率顯著高于粗糙客體；顯現(xiàn)粉末會(huì)不同程度地干擾藥物的檢出。單次口服25mg美托洛爾后3~15h仍可檢出原藥及代謝物。本方法適用于汗液中美托洛爾和α-羥基美托洛爾的提取與檢測(cè)，可依據(jù)汗液中美托洛爾和α-羥基美托洛爾的檢測(cè)對(duì)排汗人進(jìn)行識(shí)別。

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（本文編輯：施 妍）

張文驥1，陳 卓1，張 婷2，許英健2，林子清1
（1.中國(guó)刑事警察學(xué)院 法醫(yī)學(xué)系，遼寧 沈陽(yáng)110035；2.中國(guó)刑事警察學(xué)院 法化學(xué)系，遼 寧 沈陽(yáng)110035）

目的 建立汗液中美托洛爾和α-羥基美托洛爾的提取與檢測(cè)方法。方法 汗液樣品提取處理后采用Finnigan液相色譜儀串聯(lián)LXQ離子阱質(zhì)譜儀檢測(cè)，流動(dòng)相為乙腈-甲醇-0.1%甲酸水溶液（20∶20∶60，v/v/v）；質(zhì)譜采用SRM模式，正離子模式監(jiān)測(cè)。以美托洛爾含量為指標(biāo)，考察采樣方法，提取溶劑種類(lèi)，提取客體種類(lèi)及顯現(xiàn)粉末種類(lèi)對(duì)于汗液中藥物提取效率的影響。結(jié)果 采用甲醇濕潤(rùn)棉簽采樣。光滑客體的提取效率顯著高于粗糙客體。顯現(xiàn)粉末不同程度地干擾了藥物的檢出。單次口服25mg美托洛爾后3~15h仍可檢出原藥及代謝物。結(jié)論 本方法適用于汗液中美托洛爾和α-羥基美托洛爾的提取與檢測(cè)，可依據(jù)汗液中美托洛爾和α-羥基美托洛爾的檢測(cè)對(duì)排汗人進(jìn)行識(shí)別。

汗液；液質(zhì)聯(lián)用；美托洛爾；α-羥基美托洛爾

Detection of Metoprolol and α-hydro-metoprolol in Human Sweat

ZHANG Wen-ji1，CHEN Zhuo1，ZHANG Ting2，XU Ying-jian2，LIN Zi-qing1
（1.Department of Forensic Medicine，National Police University，Shenyang 110035，China; 2.Department of Forensic Chemistry，National Police University，Shenyang 110035，China）

Objective To establish a method for the extraction and detection of metoprolol and α-hydro-metoprolol in human sweat.Method The sweat sample was prepared and analyzed by LC-MS with the mobile phase of acetonitrile-methanol-0.1%formic acid aqueous solution （20∶20∶60，v/v/v）.The sample was operated at SRM mode （ESI+）.The extraction method，extracting agent，developing powder，and substrate were assessed based on the amount of metoprolol detected. Result The metoprolol was extracted using methanol moistened swabs.The extraction efficiency on smooth substrates was significantly higher than that on rough substrates.The developing powder reduced the extraction of metoprolol.The timewindow of this method after a single oral administration is 3-15 hours.Conclusion The established method can be applied in the detection of metoprolol and its metabolite α-hydro-metoprolol in human sweat，and the analyzing results of sweat samples could be used to differentiate the objects.

sweat;LC-MS;metoprolol;α-hydro-metoprolol

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1671-2072.2016.06.006

1671-2072-（2016）06-0028-05

2016-07-11

國(guó)家中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)基金

張文驥（1986—），男，講師，博士，主要從事毒物及藥物代謝及相關(guān)檢測(cè)研究。E-mail：syphuzwj@163.com。

林子清（1961—），男，教授，主要從事法醫(yī)物證學(xué)和法醫(yī)人類(lèi)學(xué)的研究。E-mail：ziqing2002@sohu.com。