伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌46例臨床觀察

王儒柳，阮新建，賈 佳，王 飛，劉慧龍，劉彥芳，王 莉

（1.人民日?qǐng)?bào)社門診部，北京 100733； 2.中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，北京 100700）

伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌46例臨床觀察

王儒柳1，阮新建2，賈 佳2，王 飛2，劉慧龍2，劉彥芳2，王 莉2

（1.人民日?qǐng)?bào)社門診部，北京 100733； 2.中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，北京 100700）

目的 觀察伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效和毒副反應(yīng)。方法 選取SCLC患者46例，予伊立替康200 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，稀釋后靜脈滴注1.5 h，第1天；洛泊30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中，稀釋后靜脈滴注2 h，第1天；每21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 46例均可評(píng)價(jià)療效，完全緩解1例，部分緩解15例，疾病穩(wěn)定19例，疾病進(jìn)展11例，客觀緩解率為34.78%，疾病控制率為76.09%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月，中位生存期為7.8個(gè)月。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。結(jié)論 伊立替康聯(lián)合洛鉑方案用于治療廣泛期SCLC療效較好，但毒副反應(yīng)較大，值得臨床進(jìn)一步研究。

伊立替康；洛鉑；小細(xì)胞肺癌；毒副反應(yīng)

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康與生命的最常見(jiàn)的惡性腫瘤，已成為全世界腫瘤死亡的主要原因。小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，生長(zhǎng)迅速，倍增時(shí)間短，早期易出現(xiàn)遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，約占肺癌總數(shù)的15% ～20%［1］。SCLC對(duì)化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）、放射治療（簡(jiǎn)稱放療）高度敏感，臨床依托泊苷（VP-16）聯(lián)合順鉑（DDP）或卡鉑（CBP）的化療方案是目前公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案［2］，有效率為60%～80%。但大部分患者會(huì)在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展，并產(chǎn)生耐藥，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。為探尋有效的二線化療方案，我院對(duì)46例一線使用VP-16聯(lián)合DDP或CBP化療方案治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的SCLC患者，予二線伊立替康（CPT-11）聯(lián)合洛鉑（LBP）方案治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理診斷為SCLC；按照美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌分期分為廣泛期；根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RESIST）至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；KPS評(píng)分大于60分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；入組前曾接受過(guò)一線VP-16聯(lián)合DDP或CBP方案化療，化療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能、心功能均正常，無(wú)重要器官病變；均無(wú)明顯化療禁忌，具有依從性和可隨訪性。

病例選?。哼x擇2012年6月至2014年12月46例患者，其中男25例，女21例；平均年齡48.5歲；KPS 60分6例，70分22例，80分15例，90分3例；3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)17例，3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)29例。

1.2 方法

CPT-11200mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL中，稀釋后靜脈滴注1.5 h，第1天給藥；LBP 30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中稀釋后靜脈滴注2 h，第1天給藥，每21 d為1個(gè)周期。所有患者化療前常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑止吐；每周至少監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)及血生化，了解骨髓抑制以及肝、腎功能變化等情況，以便及時(shí)對(duì)癥處理：若白細(xì)胞低于3×109/L時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）防止粒缺性感染發(fā)熱，若血小板低于30×109/L，可考慮輸注血小板防止出血傾向。嚴(yán)密觀察消化道反應(yīng)，尤其是發(fā)生遲發(fā)性腹瀉時(shí)，應(yīng)積極使用鹽酸洛哌丁胺止瀉及補(bǔ)液等處理，防治水電解質(zhì)紊亂。

1.3 療效判定指標(biāo)

根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤客觀療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）為CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為自首次治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或末次隨訪，總生存期（overall survival，OS）為患者首次用藥到任何原因死亡的時(shí)間?；颊咧委熐凹懊炕?個(gè)周期后行影像學(xué)CT檢查評(píng)價(jià)療效，獲CR或PR應(yīng)于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）制訂的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE第 3版）分0～4級(jí)評(píng)定，完成1個(gè)周期即可進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

所有患者均完成2個(gè)周期以上化療，平均完成3.8個(gè)療程，均可以評(píng)價(jià)近期療效。其中CR 1例（2.17%），PR 15例（32.61%），SD19例（41.30%），PD11例（23.91%）；ORR 16例（34.78%）；DCR 35例（76.09%），中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。血液學(xué)毒性發(fā)生率高76.09%（35/46），且較嚴(yán)重，其中3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為47.83%（22/46），3～4級(jí)血紅蛋白減少發(fā)生率為32.61%（15/46），3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率45.65%（21/46）；消化道反應(yīng)發(fā)生率高65.52%（30/46）但多較輕，最常見(jiàn)消化道反應(yīng)為腹瀉發(fā)生率為32.61%（15/46），其中3～4級(jí)腹瀉為13.04%（6/46），3～4級(jí)惡心 4.35%（2/46）；其他如口腔炎發(fā)生率15.22%（7/46），肝臟毒性發(fā)生率8.70% （4/46），均為1～2級(jí)。全組無(wú)毒性相關(guān)死亡病例。詳見(jiàn)表1。

表1 CPT-11聯(lián)合LBP治療復(fù)發(fā)性SCLC的毒副反應(yīng)（例）

3 討論

SCLC惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，生長(zhǎng)迅速，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后較差［3］。盡管初治時(shí)SCLC對(duì)化療敏感性較高，但緩解期短，多在化療停止后3個(gè)月左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且二線治療療效差。此時(shí)大多數(shù)患者體質(zhì)弱、耐受性低，依從性差，更易出現(xiàn)毒副反應(yīng)如骨髓抑制、感染、臟器功能損害等，二線化療藥物選擇一定要謹(jǐn)慎并切合實(shí)際。臨床上迫切需要新的有效藥物來(lái)提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)病生存期。

CPT-11是喜樹(shù)堿的衍生物，為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其與TopoⅠ-DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，穩(wěn)定此復(fù)合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性藥物［4］。CPT-11的抗瘤活性強(qiáng)，對(duì)SCLC有較高療效，對(duì)初治患者單藥有效率可達(dá)50%，對(duì)既往接受過(guò)化療患者單藥有效率可達(dá)41%。CPT-11的毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制和腹瀉，其中腹瀉又分為早期腹瀉和遲發(fā)型腹瀉，早期腹瀉由乙酰膽堿能綜合征引起，屬于一過(guò)性反應(yīng)，偶爾發(fā)生，可通過(guò)阿托品預(yù)防和治療。而遲發(fā)型腹瀉一般發(fā)生在用藥后第5～8天，可用鹽酸洛哌丁胺口服進(jìn)行治療［5］。有研究表明［6］，伊立替康的遲發(fā)型腹瀉反應(yīng)程度可能與UGT1A1有關(guān)。

鉑類藥物是肺癌化療基礎(chǔ)用藥之一。洛鉑是第3代鉑類抗癌藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)為1，2-二氨基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，具有抗癌活性強(qiáng)、毒性輕、起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點(diǎn)。與第1代的DDP和第2代的 CBP的抑瘤作用相似，通過(guò)形成Pt-GG與Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期運(yùn)行，對(duì)多種腫瘤均有廣譜抗癌活性，對(duì)耐DDP的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒性作用。與順鉑、卡鉑之間無(wú)交叉耐藥。其主要毒副作用為骨髓毒性，特別是血小板減少，為劑量限制性毒性，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、腎毒性等，但不明顯，總體說(shuō)來(lái)較順鉑、卡鉑安全性好［7］。LBP在化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)等方面具有諸多鮮明特性，并由此構(gòu)成高效、低毒、不交叉耐藥之優(yōu)勢(shì)，且逐漸在臨床應(yīng)用中得以顯現(xiàn)［8］。

伍志新等［9］對(duì)伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復(fù)發(fā)性廣泛期SCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)：ORR為38.9%，DCR為69.4%，中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月。毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道毒性，3～4級(jí)白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少，發(fā)生率分別為41.7%，50.0%，72.2%；腹瀉發(fā)生率為69.4%，其中3～4級(jí)腹瀉為13.9%。蔣侃等［10］對(duì)CPT-11聯(lián)合LBP治療復(fù)發(fā)性廣泛期SCLC臨床觀察，ORR為35%，DCR為65%，中位PFS 4.2個(gè)月，中位OS 7.9個(gè)月，主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心嘔吐及腹瀉。其中3～4級(jí)白細(xì)胞下降為40%，3～4級(jí)血小板下降為10%；腹瀉發(fā)生率為35%為1～2級(jí)，惡心發(fā)生率50%，嘔吐發(fā)生率30%，無(wú)3～4級(jí)惡心、嘔吐；全組無(wú)毒性相關(guān)死亡。本研究組46例晚期復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)過(guò)至少2個(gè)周期的CPT-11聯(lián)合LBP方案化療，ORR為34.78%，DCR為73.91%，中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月。療效與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究相似，進(jìn)一步證明CPT-11聯(lián)合洛鉑作為二線治療復(fù)發(fā)性SCLC的有效性，為一線治療失敗的患者提供了新的選擇。其主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，其中3～4級(jí)白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，發(fā)生率分別為47.83%，32.61%，45.65% 。本研究組患者血液學(xué)毒性發(fā)生率高且重，可能與患者一般情況欠佳、多周期化療及放療后骨髓功能差等因素有關(guān)，也可能與入組樣本量小有關(guān)。雖然嚴(yán)重的3～4級(jí)骨髓抑制經(jīng)過(guò)積極對(duì)癥處理后大多緩解，但因遲滯了化療計(jì)劃的有序進(jìn)行，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加了醫(yī)療費(fèi)用。其中有3例PR患者，出現(xiàn)4度骨髓抑制，給予積極成分輸血、使用G-CSF等藥物處理，白細(xì)胞低、血小板低仍遲遲不能糾正，不能繼續(xù)治療，終因疾病進(jìn)展而死亡。出于對(duì)患者安全性與耐受性的考慮，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)伊立替康、洛鉑的使用時(shí)間及劑量，目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。本研究再次證實(shí)伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床價(jià)值，也應(yīng)高度重視不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上所述，CPT-11聯(lián)合LBP作為復(fù)發(fā)的廣泛期SCLC的二線治療方案，具有較好的療效和安全性，但還需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究，尋找最適合我國(guó)腫瘤患者的最佳劑量及用藥方式，在獲得最好臨床療效的同時(shí)，最大限度減少化療藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Second-line Treatment of Irinotecan Combined with Lobaplatin for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer in 46 Cases

Wang Ruliu1，Ruan Xinjian2，Jia Jia2，Wang Fei2，Liu Huilong2，Liu Yanfang2，Wang Li2（1.The Out-patient Department of People′s Daily Agent，Beijing，China 100733； 2.Department of Oncology，PLA General Hospital of Beijing Military
Area Command，Beijing，China 100700）

Objective To observe the efficacy and toxicity of second-line treatment of irinotecan combined with lobaplatin for extensive small cell lung cancer（SCLC）.M ethods 46 cases of SCLC patients were selected and given irinotecan 200 mg/m2into the normal saline 250 mL，diluted and then intravenous dripped for 1.5 h on the first day；lobaplatin 30 mg/m2into 5% glucose 500 mL，diluted and then intravenous dripped for 2 h on the first day.21 d was 1 cycle.After two cycles of treatment，the efficacy and adverse reactions were evaluated.Results 46 cases could be evaluated.There were 1 case of complete remission（CR），15 cases of partial remission（PR），19 cases of stable disease（SD），11 cases of progressive disease（PD）；the objective response rate（ORR）was 34.78%，the disease control rate（DCR）was 76.09%；the median progression-free survival（PFS）was 4.6 months，and the median survival（OS）was7.8 months.Adverse reactionswere hematologic toxicity and gastrointestinalreactions.Conclusion Irinotecan combined with lobaplatin program for the treatment of relapsed SCLC has a good effect but also larger toxicity，which is worthy of further study.

irinotecan；lobaplatin；small cell lung cancer（SCLC）；toxicity

2016－05－18；

2016－07－09）

R969．4；R979．1

A

1006－4931（2016）19－0095－03