前列地爾聯(lián)合 -硫辛酸及甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

楊 昕，劉志民

（1.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院，上海 200060； 2.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院，上海 200003）

前列地爾聯(lián)合 -硫辛酸及甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

楊 昕1，劉志民2

（1.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院，上海 200060； 2.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院，上海 200003）

目的 觀察初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者應(yīng)用前列地爾、 -硫辛酸及甲鈷胺的臨床療效。方法 選取初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者350例，隨機(jī)分為前列地爾+ -硫辛酸+甲鈷胺組71例，前列地爾+ -硫辛酸組69例， -硫辛酸+甲鈷胺組72例，前列地爾+甲鈷胺組68例，對照組70例，比較5組患者治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床感覺癥狀和總體療效。結(jié)果 4個(gè)治療組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床感覺癥狀均較治療前有顯著改善（P＜0.01）；與對照組相比，4個(gè)治療組的改善程度顯著優(yōu)于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），尤以前列地爾+ -硫辛酸+甲鈷胺組改善最顯著。結(jié)論 在控制血糖基礎(chǔ)上應(yīng)用前列地爾、 -硫辛酸、甲鈷胺的綜合治療才是治療和改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)鍵。

初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變；前列地爾； -硫辛酸；甲鈷胺

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是2型糖尿病常見并發(fā)癥，發(fā)生率達(dá)50% ～80%［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，在糖尿病慢性并發(fā)癥的防治中越來越被重視。本研究中對初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者應(yīng)用前列地爾、α-硫辛酸、甲鈷胺治療，旨在探討這3種藥物對DPN的作用機(jī)制，為DPN的治療尋找新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：1）符合1999年世界衛(wèi)生組織提出的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［3］。有典型糖尿病癥狀，即多飲多尿和不能解釋的體重下降；任意血糖不低于11.1 mmol/L，或空腹血糖不低于7.0 mmol/L，有癥狀及只要有1次空腹或餐后血糖達(dá)到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，就可以診斷為糖尿?。蝗绻麩o糖尿病癥狀，需要空腹和餐后血糖同時(shí)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，才能診斷糖尿病。2）肢體遠(yuǎn)端自覺感覺障礙。3）肢體遠(yuǎn)端感知覺減退和（或）肢體遠(yuǎn)端小肌肉肌力減退。4）腱反射遲鈍或消失。5）神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）減慢。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已診斷并治療的糖尿??；其他類型糖尿病；高血壓、心腦血管疾病、肝腎功能異常；肥胖；黑棘皮?。桓咭葝u素血癥；其他疾病原因而導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2012年1月至2016年3月收治的初診2型DPN患者350例，其中男174例，女176例；平均年齡56.5歲。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為以下5組。前列地爾+α-硫辛酸+甲鈷胺組（A組）71例，男36例，女35例；平均年齡57.7歲。前列地爾+ α-硫辛酸組（B組）69例，男34例，女35例；平均年齡55.6歲。α-硫辛酸+甲鈷胺組（C組）72例，男36例，女36例；平均年齡56.9歲。前列地爾+甲鈷胺組（D組）68例，男33例，女35例；平均年齡55.8歲。對照組70例，男35例，女35例；平均年齡56.5歲。5組患者的年齡、性別等一般資料及生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 5組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測

HbA1C采用HITACHI-7600型全自動(dòng)生化儀及羅氏公司試劑測定；TG，TC，HDL-C，LDL-C，F(xiàn)BG，2 h PBG均采用美國BeckmanX20型全自動(dòng)生化分析儀測定；空腹及餐后2 h C肽采用放射免疫法測定。

1.2.2 肌電圖檢查

應(yīng)用Keypoint肌電圖儀檢測腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、腓深神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，腓淺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.2.3 治療方法

5組患者均在糖尿病健康宣教基礎(chǔ)上，對照組僅控制血糖治療，A，B，C，D組在控制血糖基礎(chǔ)上給予相應(yīng)藥物治療。前列地爾針劑（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10980023，規(guī)格為每支 10 μg）20 μg加入0.9%氯化鈉注射液200 mL靜脈滴注；α-硫辛酸針劑（亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055869，規(guī)格為每支150 mg）600 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注；甲鈷胺針劑（日本 Misato Plant of Eisal Co.Ltd分包裝衛(wèi)材＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130076，規(guī)格為每支500 mg）1 500 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注。均每日1次，10 d為1個(gè)療程。

1.2.4 觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

觀察患者治療前后臨床癥狀的改善情況，并進(jìn)行腱反射檢查。顯效：肢端疼痛、麻木、乏力明顯減輕，或感覺障礙恢復(fù)，腱反射恢復(fù)正常；有效：肢端疼痛、麻木、乏力輕度減輕，或感覺障礙部分恢復(fù)，腱反射有恢復(fù)但未達(dá)正常；無效：癥狀無改善或感覺障礙無明顯恢復(fù)，腱反射無恢復(fù)。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。組間比較，進(jìn)行配對 t檢驗(yàn)及 χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），方差齊時(shí)采用 LSD檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Dunnett t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)電生理結(jié)果

結(jié)果見表2。5組患者治療前，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與治療前相比，4個(gè)治療組患者在治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有明顯加快（P＜0.01），且較對照組加快明顯（P＜0.01）；對照組治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度有加快，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度較B，C，D組加快明顯（P＜0.05），較對照組加快更為明顯（P＜0.01），而B，C，D組間治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 臨床療效比較

結(jié)果見表3。4個(gè)治療組治療后，臨床療效的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。4個(gè)組治療組間總有效率比較，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但A組的總有效率明顯高于B，C，D組。

表2 5組患者治療前后神經(jīng)電生理結(jié)果比較（，m/s）

表2 5組患者治療前后神經(jīng)電生理結(jié)果比較（，m/s）

注：與本組治療前比較， P＜0.05， P＜0.01；與B，C，D組治療后比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較， P＜0.01。

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表3 5組患者臨床療效比較［例（%）］

2.3 安全性比較

4個(gè)治療組中，有3例應(yīng)用前列地爾時(shí)有輕度靜脈炎，經(jīng)硫酸鎂外敷后好轉(zhuǎn)，其余患者在研究過程中均無明顯不適癥狀。

3 討論

我國2型DPN的發(fā)病率逐年增加，其發(fā)生與微血管病變、廣泛代謝異常、氧化應(yīng)激、免疫因素異常等有關(guān)［4］。DPN的主要神經(jīng)電生理表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和失神經(jīng)改變，導(dǎo)致肢體遠(yuǎn)端自覺感覺障礙，感知覺減退和（或）肢體遠(yuǎn)端小肌肉肌力減退，腱反射遲鈍或消失，而神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢尤以脛神經(jīng)和腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢為重［5-6］，故本研究以脛神經(jīng)和腓神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀和腱反射恢復(fù)情況作為療效衡量指標(biāo)。

高血糖引起神經(jīng)病變的機(jī)制包括三方面：1）多元醇通路亢進(jìn)。持久高血糖使多元醇通路活性增高；被醛糖還原酶催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆積于周圍神經(jīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，細(xì)胞水腫及纖維變性壞死；此外，醛糖還原酶競爭性消耗NADPH，使L-精氨酸被一氧化氮合酶轉(zhuǎn)化一氧化氮減少，神經(jīng)內(nèi)膜血流降低引起神經(jīng)缺血。2）肌醇消耗。因葡萄糖與肌醇結(jié)構(gòu)相似，高血糖時(shí)可競爭性地抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，使其調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能受損，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，引起周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢。Na+，K+-ATP酶活性下降，Na+蓄積可引起可逆性的神經(jīng)郎飛節(jié)腫脹，最終發(fā)展為不可逆性軸索膠質(zhì)復(fù)合物，出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘及軸索變性等變化。3）非酶蛋白糖基化作用。葡萄糖可與蛋白質(zhì)分子∈-氨基發(fā)生非酶促聚合反應(yīng)，形成不可逆的糖基化終產(chǎn)物（AGE），使蛋白質(zhì)交聯(lián)，構(gòu)型改變，功能障礙。AGE堆集可導(dǎo)致神經(jīng)的缺血、缺氧性損害。高血糖狀態(tài)下，神經(jīng)髓鞘蛋白和微管蛋白糖化顯著增加，從而破壞了髓鞘的完整性，還可引起具有神經(jīng)分泌及軸索傳導(dǎo)作用的微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能異常［7-8］。

DPN是糖尿病微血管病變的一種，神經(jīng)低灌注是其病因?qū)W的一個(gè)重要因素［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠神經(jīng)內(nèi)膜血流量較正常大鼠減少33%，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較正常對照組嚴(yán)重，表明高血糖環(huán)境使神經(jīng)組織對缺血缺氧的敏感性增加。組織病理學(xué)研究也提示，糖尿病患者的神經(jīng)纖維間毛細(xì)血管的數(shù)目減少，毛細(xì)血管基底膜增生增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生、透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，造成微血管功能障礙，降低神經(jīng)血流和神經(jīng)內(nèi)膜氧水平，導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)障礙，進(jìn)而引起神經(jīng)變性、壞死［10-11］。前列地爾是擴(kuò)張血管，減低血液黏滯度，抗血小板聚集，改善血管內(nèi)皮炎癥因子的藥物［12］。由表2和表3可見，前列地爾聯(lián)合治療組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床療效的改善均較對照組顯著（P＜0.01），且與聯(lián)合前列地爾的α-硫辛酸+甲鈷胺組治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床療效雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床療效的改善明顯，故認(rèn)為與前列地爾通過改善糖尿病微血管循環(huán)障礙，從根本上改善了糖尿病神經(jīng)組織的供血供氧有關(guān)。

糖尿病微循環(huán)障礙引起神經(jīng)組織缺血缺氧，引起氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基生成過多，最終使終末糖基化產(chǎn)物（AGEs）形成過多，而AGEs過多又可進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)［13］。2004年，在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上，來自紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的高級研究員Brownlee提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說，揭示了氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的病理生理學(xué)機(jī)制，即高血糖引起細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈運(yùn)動(dòng)內(nèi)源性活性氧（ROS）產(chǎn)生增多，ROS可單獨(dú)或與血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NO相互作用，生成ONOO-，損傷DNA，激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），再通過醛糖還原酶激活、糖化終產(chǎn)物、蛋白激酶C及己糖胺4條途徑導(dǎo)致組織損害［14］。本研究中，α-硫辛酸作為強(qiáng)效抗氧化劑，可激活丙酮酸脫氫酶，使磷酸肌酸/肌醇和ATP/ADP之比恢復(fù)正常，清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)［15］，抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到治療DPN的作用。由表2和表3可見，應(yīng)用α-硫辛酸聯(lián)合治療組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善及臨床療效均較對照組明顯（P＜0.05），但α-硫辛酸+甲鈷胺組較前列地爾聯(lián)合治療組效果略差，考慮是否與療程短有關(guān)。

DPN的病理學(xué)研究顯示，糖尿病患者滋養(yǎng)神經(jīng)的毛細(xì)血管基底膜增厚、玻璃樣變性，而神經(jīng)軸突遠(yuǎn)端變性、神經(jīng)纖維萎縮、階段性脫髓鞘［16］。甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用；可促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成和代謝，在合成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白中起重要作用，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和再生；可促進(jìn)卵磷脂合成和神經(jīng)元髓鞘形成，參與修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度［17］。本研究中，甲鈷胺聯(lián)合治療組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善及臨床療效均較對照組明顯（P＜0.05），考慮可能與甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)有關(guān)。

有研究認(rèn)為，DPN是長期高血糖引起的代謝障礙、微循環(huán)異常、氧化應(yīng)激和自身免疫紊亂而導(dǎo)致的神經(jīng)損傷［4］。因此嚴(yán)格控制血糖是治療DPN的基礎(chǔ)，但很多患者嚴(yán)格控制血糖并不能使神經(jīng)功能改善。本研究中，前列地爾+α-硫辛酸+甲鈷胺組治療后，神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善及臨床療效均較其他3個(gè)治療組明顯（P＜0.05），且較對照組改善更明顯（P＜0.01），提示在血糖控制基礎(chǔ)上的綜合治療才是治療和改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)鍵。本研究中還觀察到，即使為初發(fā)2型糖尿病，糖尿病周圍神經(jīng)病變也已存在，而且早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效提高也起到了決定性的作用。

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Prostaglandin E1 Combined with Alpha Lipoic Acid and Mecobalamin in Treating First Diagnosis of Type 2 Diabetes Peripheral Neuropathy

Yang Xin1，Liu Zhimin2
（1.Putuo District People′s Hospital，Shanghai，China 200060； 2.Changzheng Hospital Affiliated to PLA Second Military University，Shanghai，China 200003）

Objective To observe the clinical efficacy of prostaglandin E1，alpha lipoic acid and mecobalamin on first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy.Methods 350 patients with first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy were selected and randomly divided into the prostaglandin E1+alpha lipoic acid+mecobalamin group 71 cases；prostaglandin E1+alpha lipoic acid group 69 cases；alpha lipoic acid+mecobalamin group 72 cases；prostaglandin E1+mecobalamin group 68 cases；control group 70 cases. The nerve conduction velocity，sensory symptoms and overall clinical efficacy were compared before and after treatment among the 5 groups.Results The nerve conduction velocity and the clinical symptoms of feeling in the 4 treatment groups improved compared with before treatment（P＜0.01）；compared with the control group，the 4 treatment groups improved significantly better，the difference between groups was statistically significant（P＜0.01），and the prostaglandin E1+alpha lipoic acid+mecobalamin group improved the most significantly.Conclusion On the basis of blood sugar control，comprehensive therapy of prostaglandin E1，alpha lipoic acid and mecobalamin is the key in treating and improving diabetic peripheral neuropathy.

first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy；Prostaglandin E1；alpha lipoic acid；mecobalamin.

楊昕，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，主要從事臨床內(nèi)分泌科工作，（電子信箱）yangxin1974-1@ 163.com；劉志民，博士研究生，博士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事臨床內(nèi)分泌科工作，本文通訊作者，（電子信箱）zmliu.cz@hotmail.com。

2016－06－16）

國家自然科學(xué)基金，項(xiàng)目編號：30872416；上海市科委課題，項(xiàng)目編號：04DZ19503。

R969．4；R971

A

1006－4931（2016）19－0013－04