277例靜注人免疫球蛋白臨床使用合理性評(píng)價(jià)與改進(jìn)

朱永紅，韋 蓮

（1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001；2.江蘇省鹽城市大豐人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224100）

277例靜注人免疫球蛋白臨床使用合理性評(píng)價(jià)與改進(jìn)

朱永紅1，韋 蓮2

（1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001；2.江蘇省鹽城市大豐人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224100）

目的 了解醫(yī)院靜注人免疫球蛋白（IVIG）的臨床應(yīng)用情況，評(píng)價(jià)其臨床使用的合理性。方法 采用回顧性分析方法，選擇醫(yī)院自2015年10月使用IVIG的患者277例，對(duì)患者年齡、性別、疾病診斷、使用數(shù)量進(jìn)行匯總，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)、相關(guān)指南和血液制品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，進(jìn)行臨床使用的合理性評(píng)價(jià)。結(jié)果 共有22個(gè)科室使用IVIG，總使用量達(dá)7 860 g，平均每天用藥量21.5 g；277例患者總使用天數(shù)為657 d，平均每人每天使用6 g；其中男171例（61.73%），女106例（38.27%）；涉及78種疾病，小兒肺炎50例（18.05%），川崎病24例（8.66%）和血小板減少性紫癜14例（5.05%）。結(jié)論 醫(yī)院IVIG臨床使用符合藥品說(shuō)明書(shū)62例（22.38%），超藥品說(shuō)明書(shū)215例（77.62%）。醫(yī)院需加強(qiáng)對(duì)IVIG的合理用藥監(jiān)管，制訂血液制品臨床使用規(guī)范，促進(jìn)合理用藥。

靜注人免疫球蛋白；血液制品；合理用藥

靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是從人血漿中分離出的生物制劑，產(chǎn)生的抗原刺激人體免疫系統(tǒng)，能夠迅速地補(bǔ)充免疫球蛋白，從而提高IgG水平，增強(qiáng)患者免疫力。IVIG臨床適應(yīng)證：原發(fā)性免疫球蛋白缺乏或低下癥，如X聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥、常見(jiàn)變異性免疫缺陷癥和免疫球G亞型缺陷病等；繼發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥，如重癥感染和新生兒敗血癥等；自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜和川崎病等。20世紀(jì)80年代，IVIG被用于肌內(nèi)注射在免疫治療中作為替代療法，隨著IVIG用量的增加，其安全性、有效性和耐受性引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。目前，IVIG的應(yīng)用多已超出藥品說(shuō)明書(shū)和臨床使用指南，盡管一些超藥品說(shuō)明書(shū)的臨床應(yīng)用具有醫(yī)學(xué)界強(qiáng)有力的說(shuō)法支撐，但缺乏相關(guān)研究和證據(jù)證明。筆者對(duì)我院IVIG使用的合理性進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，以期規(guī)范我院血液制品的應(yīng)用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來(lái)源于南通大學(xué)附屬醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS），選取 2015年 10月至 2016年 3月申請(qǐng)使用IVIG的患者277例。靜注人免疫球蛋白為華蘭生物工程重慶有限公司產(chǎn)品，規(guī)格為每瓶2.5 g（5%50 mL）。

1.2 IVIG申請(qǐng)流程

由于目前血液制品緊張，故采用臨時(shí)申請(qǐng)的方式提供臨床使用，具體申請(qǐng)流程見(jiàn)圖1。

圖1 醫(yī)院申請(qǐng)IVIG流程圖

1.3 評(píng)價(jià)方法

資料統(tǒng)計(jì)分析采用Excel軟件。判定依據(jù)為2007年版《靜脈注射免疫球蛋白治療血液病指南》[1]、2007年版《澳大利亞靜注人免疫球蛋白臨床使用標(biāo)準(zhǔn)》[2]、藥品說(shuō)明書(shū)。以指南為基礎(chǔ)，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)醫(yī)院使用IVIG情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，將臨床應(yīng)用診斷分為核準(zhǔn)使用和超藥品說(shuō)明書(shū)使用，將符合藥品說(shuō)明書(shū)或符合美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的適應(yīng)證列為核準(zhǔn)使用使用適應(yīng)證，其他的為超藥品說(shuō)明書(shū)使用。對(duì)患者科室、性別、年齡、臨床應(yīng)用指征是否合理和劑量進(jìn)行整理和匯總分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者年齡和性別分布

277例患者中，年齡范圍為1 d～98歲，其中28 d～3歲總計(jì)144例，占53.07%；60歲以上患者50例，占18.05%。男171例，占61.73%，女106例，占38.27%。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 使用IVIG患者的年齡與性別分布（n＝277）

2.2 科室分布

277例患者中，分布于24個(gè)住院科室，其中小兒內(nèi)科用量最大（64.98%），其次為神經(jīng)內(nèi)科（6.14%），詳見(jiàn)表2。

表2 醫(yī)院各科室IVIG的用量

2.3 疾病分布及合理性

臨床使用IVIG主要用于呼吸系統(tǒng)感染，包括小兒肺炎、普通肺炎、喘息性肺炎、重癥肺炎和毛細(xì)支氣管炎等，共121例，占43.68%；其次為免疫系統(tǒng)疾病，主要是川崎病和免疫性血小板減少性紫癜，共38例，占13.72%；腫瘤患者使用IVIG比例也較高，占5.42%。參考指南和藥品說(shuō)明書(shū)，評(píng)價(jià)IVIG使用合理性，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 醫(yī)院IVIG臨床應(yīng)用疾病分布、構(gòu)成比及合理性

3 討論

3.1 IVIG使用情況評(píng)價(jià)

血漿中分離出IgG的技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，IVIG拓展的產(chǎn)品逐漸延伸到醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域。IVIG具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)和抗炎三大優(yōu)勢(shì)，在原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷疾病方面，IVIG可以通過(guò)增加抗體和增強(qiáng)免疫功能，如去除抑制免疫復(fù)合物等作用，修復(fù)體液免疫功能，已廣泛用于自身免疫缺陷病。

美國(guó)食品藥物管理局（FDA）規(guī)定IVIG在特定條件才具有適應(yīng)證，但臨床使用中，臨床醫(yī)生將IVIG用于他們認(rèn)為患者可以獲益的疾病。1988年，F(xiàn)DA才頒布指南文件以供臨床研究者和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)參考，但目前用于治療各種疾病的IVIG超藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)用仍超過(guò)150種[3]。張宏亮等[4]利用循證藥學(xué)方法，通過(guò)IVIG臨床指南的比較研究，最終納入6篇IVIG臨床指南，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）值大于0.75，一致性較好，均為B級(jí)推薦，屬可推薦的循證臨床指南。

南通大學(xué)附屬醫(yī)院核準(zhǔn)使用率為22.38%，超藥品說(shuō)明書(shū)使用率為77.62%。277例病例中，按指南合格為30.69%。超藥品說(shuō)明書(shū)情況基本出現(xiàn)在感染性疾病、腫瘤、呼吸及臟器衰竭疾病，其中兒科超藥品說(shuō)明書(shū)使用率較高。與FDA 1998年報(bào)道的相似，其報(bào)道50%～70%患者超藥品說(shuō)明書(shū)用藥。

3.2 IVIG使用分析

3.2.1 兒科疾病

醫(yī)院兒科使用IVIG的疾病主要有川崎病、膿毒血癥、免疫性血小板減少性紫癜等，均符合藥品說(shuō)明書(shū)及指南，腎病綜合征等疾病的應(yīng)用IVIG為指南明確不建議使用的。兒科使用IVIG最多的疾病為肺部感染，包括肺炎、喘息性肺炎、毛細(xì)支氣管炎和支氣管炎等，根據(jù)指南和說(shuō)明書(shū)，屬于超適應(yīng)證使用。

兒童特別是嬰兒由于生理因素，容易引起低免疫球蛋白狀況，罹患感染性疾病，如支氣管炎、肺炎、新生兒膿毒血癥等。理論上，補(bǔ)充外源性人免疫球蛋白可以減少感染的機(jī)會(huì)或減輕疾病的嚴(yán)重程度，但事實(shí)上其效果仍存在爭(zhēng)議。Hemming[5]評(píng)價(jià)了IVIG治療膿毒血癥的有效性，僅限于A群鏈球菌、葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征（TSS）、術(shù)后嚴(yán)重膿毒血癥患者及腦膜炎球菌膿毒性休克患者。IVIG治療新生兒膿毒血癥的評(píng)價(jià)不一，臨床療效有爭(zhēng)議，最近的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示[6]，IVIG聯(lián)合抗生素治療新生兒膿毒血癥并不能改善包括死亡率在內(nèi)的各項(xiàng)臨床結(jié)局，無(wú)法從中獲益。

川崎病是兒童時(shí)期一種急性自限性血管炎，以發(fā)熱、雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改變，皮疹和頸部淋巴結(jié)病變?yōu)榕R床特征，15%～25%未經(jīng)治療的川崎病患兒可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，并可能引起缺血性心臟病或猝死[7]。日本最新流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2009年診斷出川崎病患者10 975例，2010年有12 755例，男女性別比為1.32∶1，主要見(jiàn)于0～4歲小兒，其中男女發(fā)病率為 247.6／100 000和196.9／100 000。目前，有 89.5%的患者接受 IVIG治療，病死率明顯減少[8]。川崎病在確診10 d內(nèi)，一次性給予IVIG 2 g／kg，能減少心血管后遺癥，高劑量給藥方案具有很好的療效。IVIG治療川崎病的作用機(jī)制未明，可能是川崎病冠狀動(dòng)脈異常和急性炎癥期，血漿IgG水平低，而IVIG可以升高IgG；另外，可能是IVIG具有抗炎作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生，中和細(xì)菌超抗原，抑制抗體綜合征等[9]。隨著IVIG劑量的增加，臨床療效不斷提高，大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林對(duì)患兒川崎病的康復(fù)和減少并發(fā)癥有顯著的臨床意義[10]。

使用IVIG用于預(yù)防或治療感染及與感染相關(guān)疾病是醫(yī)院兒童超藥品說(shuō)明書(shū)使用率居高不下的主要原因。盡管IVIG治療或預(yù)防性用于感染性疾病在臨床應(yīng)用很普遍，但支持使用的高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)卻相當(dāng)有限[11]。毛細(xì)支氣管炎是急性感染性細(xì)支氣管炎，常見(jiàn)病因?yàn)椴《靖腥?，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染，主要發(fā)生于2歲以下的嬰幼兒，峰值發(fā)病年齡為2～6個(gè)月，有較高的死亡率，主要的治療方案為吸氧、鎮(zhèn)靜、抗病毒、解痙平喘等，IVIG未作為指南推薦用藥[12]。

3.2.2 免疫學(xué)疾病

IVIG用于免疫缺陷病的治療已經(jīng)超過(guò)50年了。原發(fā)性免疫缺陷病是在不同年齡段影響患者的常見(jiàn)慢性疾病，美國(guó)的發(fā)病率為1／10 000～1／4 000，在產(chǎn)前到成人后期都可被診斷出來(lái)。最近已有足夠的證據(jù)支持IVIG可以減少其感染率和住院率，可以減少死亡率，提高患者生命質(zhì)量。IVIG用于治療原發(fā)性免疫缺陷伴抗體缺乏被指南作為強(qiáng)推薦，有證據(jù)表明可以明顯獲益[2，4]。

3.2.3 神經(jīng)學(xué)疾病

應(yīng)用IVIG的神經(jīng)病學(xué)主要疾病為格林巴利綜合征(GBS)、癲癇和脊髓炎。GBS是一類(lèi)急性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，又稱(chēng)為急性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為急性、對(duì)稱(chēng)性遲緩性肢體癱瘓、腱反射消失、面癱和周?chē)愿杏X(jué)障礙。研究報(bào)道，IVIG可能通過(guò)與IgG的Fc段和／或注入抗體的變化區(qū)有關(guān)[13]，從而為治療GBS提供理論依據(jù)。早期應(yīng)用大劑量IVIG治療能有很快、很好的療效，且毒副作用小。IVIG的作用和血漿置換治療相當(dāng)，給患者帶來(lái)了便利，又減少了花費(fèi)，還提高了安全性，值得臨床推廣。有證據(jù)支持IVIG可作為一線治療方案，IVIG對(duì)GBS的治療是確定獲益的[14]。

雖然有研究發(fā)現(xiàn)，IVIG對(duì)癲癇患者有一定的治療作用，但其治療機(jī)制卻不清楚。李棟方等[15]通過(guò)研究IVIG對(duì)癲癇大鼠腦星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響，證實(shí)免疫球蛋白能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）免疫反應(yīng)，減輕腦組織炎癥免疫反應(yīng)，下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌γ－干擾素（IFN－γ），進(jìn)而抑制癲癇發(fā)作。指南說(shuō)明特殊情況下可以使用，但仍缺少大樣本、有依據(jù)的研究，藥品說(shuō)明書(shū)中也未列入適應(yīng)證范圍。脊髓炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性脫髓鞘性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與膠質(zhì)細(xì)胞引起神經(jīng)損傷有關(guān)。本病尚無(wú)有效的治療和預(yù)防措施，但許多研究證實(shí)大劑量IVIG能夠抑制細(xì)胞毒素引起的炎性反應(yīng)，阻斷免疫病理?yè)p傷。Ass等[16]通過(guò)研究，建議IVIG作為該類(lèi)疾病的一線治療措施。

3.2.4 血液學(xué)疾病

新生兒溶血、免疫性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜、HIV相關(guān)性血小板減少、獲得性丙種球蛋白減少癥等血液系統(tǒng)疾病，在指南中作為強(qiáng)推薦用藥，患者能夠明顯獲益。該院免疫性血小板減少性紫癜患者使用IVIG較多，有14例，占5.05%。免疫性血小板減少性紫癜是一種獲得性免疫缺陷病，特征為骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增加和血小板生成減少，IVIG通過(guò)封閉單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的Fc受體和抗毒特性抗體效應(yīng)起作用，控制出血并迅速使血小板升至正常水平。IVIG主要用于ITP的緊急治療，不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素的患者，常用劑量為400 mg／(kg·d)，1個(gè)療程5 d，可使75%的患者血小板升高，50%的患者血小板計(jì)數(shù)升至正常，但這些反應(yīng)是暫時(shí)的，治療3～4周后血小板計(jì)數(shù)降至治療前水平[17]。臨床專(zhuān)家強(qiáng)烈推薦應(yīng)用于綜合治療那些危重或有出血后并發(fā)癥，引起生命威脅的患者，但并不建議單獨(dú)作為一些無(wú)大出血的急性免疫性血小板減少性紫癜的一線用藥，但對(duì)于孕期免疫性血小板減少性紫癜患者，IVIG可作為一線用藥。

3.2.5 其他疾病

使用IVIG的病種較多，除了以上幾大類(lèi)外，還有腫瘤、燒傷、帶狀皰疹、皮肌炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥等疾病，占比超過(guò)10%。IVIG預(yù)防外科手術(shù)后或者嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、胸科手術(shù)后感染的有效性也未得到肯定，一般不推薦使用。對(duì)于侵襲性、有生命威脅的細(xì)菌感染，如嚴(yán)重肺炎、腦炎、膿毒癥等，經(jīng)嚴(yán)格的評(píng)價(jià)后可酌情使用[2]。IVIG的超藥品說(shuō)明書(shū)使用主要基于經(jīng)驗(yàn)性、無(wú)對(duì)照的個(gè)案報(bào)道和臨床觀察，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或系統(tǒng)評(píng)價(jià)等循證醫(yī)學(xué)依據(jù)作為支持，使用是否合理尚需要更多的研究和臨床證據(jù)驗(yàn)證。

3.3 問(wèn)題與建議

藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效力的文書(shū)，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥存在風(fēng)險(xiǎn)，易引起爭(zhēng)議和糾紛，應(yīng)引起足夠重視。由于IVIG來(lái)源有限，價(jià)格昂貴，為使IVIG被臨床更加合理地應(yīng)用，醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)管理，建議改進(jìn)申請(qǐng)IVIG流程在原流程中的“醫(yī)改審批／藥學(xué)部主任審批通過(guò)”改為“臨床藥師根據(jù)患者病情結(jié)果指南判斷是否使用IVIG”。

大多數(shù)住院患者使用IVIG屬超說(shuō)藥品明書(shū)和臨床使用指南，雖然部分療效較好，使患者獲益，但醫(yī)生仍應(yīng)充分了解IVIG的作用機(jī)制，按照藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證和指南規(guī)定給患者用藥，當(dāng)其中未涉及可以臨床使用IVIG時(shí)，應(yīng)參考具有可靠循證醫(yī)學(xué)證明文獻(xiàn)研究，結(jié)合臨床再?zèng)Q定是否用藥。

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Analysis and Evaluation on the Clinical Rational Use of 277 Cases of Intravenous Human Immunoglobulin

Zhu Yonghong1,Wei Lian2
(1.The Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong,Jiangsu,China 226001;
2.Yancheng Dafeng People′s Hospital,Yancheng,Jiangsu,China 224100)

Objective To understand the clinical application of intravenous human immunoglobulin(IVIG)in the hospital,and to evaluate the reasonableness of its clinical use.Methods Retrospective analysis was adopted.A total of 277 cases of intravenous human immunoglobulin usage within 6 months since the approval of IVIG usage in the hospital in October 2015.The patients′age,sex,disease diagnosis and use quantity were summarized,and the rationality of their clinical use was evaluated according to the instruction manuals, related guidelines and clinical application guideline of blood products.Results The use of IVIG was distributed in 22 clinical departments.The total dosage was 7 860 g,with a per capita dosage of 21.5 g.The total IVIG using days were 657 days,with a per capita dosage of 6 g.In the 277 cases,there were 171 male patients(61.73%),and 106 female patients(38.27%),involving a total of 78 kinds of diseases,among which was pediatric preumonia in 50 cases of(18.05%),Kawasaki disease in 24 cases(8.66%)and thrombocytopenic purpura in 14 cases(5.05%).Conclusion There are 62 case of IVIG clinical application in the hospital that is in accordance with the instructions(22.38%),with off－label usage in 215 cases(77.62%).The hospital needs to strengthen the rational use of IVIG,develop clinical usage specifications,and promote rational drug use of drugs.

intravenous human immunoglobulin;blood product;rational drug use

R969.3；R977.6

A

1006－4931(2016)21－0082－05

朱永紅（1980－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）31801775＠qq.com；韋蓮(1993－)，女，大學(xué)本科，藥士，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，(電子信箱)1060905657＠qq.com。

2016－07－11)