磷酸替米考星在治療豬呼吸道疾病上的研究進(jìn)展

田偉，陳龍

（1.齊魯動(dòng)物保健品有限公司，山東濟(jì)南250100；2.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州225000；3.江西省井岡山市畜牧獸醫(yī)局，江西井岡山343600）

磷酸替米考星在治療豬呼吸道疾病上的研究進(jìn)展

田偉1,2，陳龍3

（1.齊魯動(dòng)物保健品有限公司，山東濟(jì)南250100；2.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州225000；3.江西省井岡山市畜牧獸醫(yī)局，江西井岡山343600）

磷酸替米考星已被批準(zhǔn)用于治療豬呼吸道疾病，結(jié)合磷酸替米考星在國(guó)內(nèi)外的應(yīng)用情況，闡述了磷酸替米考星的作用機(jī)制、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)、臨床應(yīng)用以及殘留等內(nèi)容，為臨床上合理使用該藥物提供一定的參考。

磷酸替米考星；抗菌活性；藥動(dòng)學(xué)；臨床應(yīng)用；殘留

磷酸替米考星，為大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，美國(guó)禮來(lái)動(dòng)物保健品有限公司于20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)。美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)其預(yù)混劑和飲水劑用來(lái)控制由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及豬肺炎支原體引起的豬呼吸道疾病[1-3]。目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)磷酸替米考星可溶性粉，用于治療豬支原體肺炎[4]。磷酸替米考星抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒副作用小，相比替米考星，易溶于水，具有特殊的抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)特征，在獸醫(yī)臨床上具有更廣泛的應(yīng)用價(jià)值[5]。

1 作用機(jī)制及抗菌活性

磷酸替米考星的作用機(jī)制同其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能與敏感菌的核蛋白體50S亞基結(jié)合，通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)肽作用和/或mRNA位移的阻斷，從而抑制肽鏈的合成和延長(zhǎng)，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[6]。

磷酸替米考星具有廣譜抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有抑制作用，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽支原體具有比泰樂(lè)菌素更強(qiáng)的抗菌活性[6]。

2 藥動(dòng)學(xué)

磷酸替米考星內(nèi)服給藥后能夠被動(dòng)物機(jī)體迅速吸收，具有良好的組織穿透力，消除半衰期長(zhǎng)，在靶組織肺中的有效藥物濃度高，消除緩慢。磷酸替米考星主要通過(guò)肝臟代謝，在豬體內(nèi)可產(chǎn)生4種代謝產(chǎn)物，即T1、T2、T3和T4。磷酸替米考星的這些代謝產(chǎn)物也具有一定的抗菌活性。磷酸替米考星主要通過(guò)糞便排出，其次經(jīng)過(guò)腎臟排出[7]。

Peters等[2]于1996年研究了豬飲水內(nèi)服替米考星的藥動(dòng)學(xué)特征。以0、100、200或300 mg/L的劑量連續(xù)5 d飲水給藥，確定豬血清和肺組織中的替米考星濃度。試驗(yàn)選用36頭10~12周齡大的健康大白豬，體重約35 kg，給藥后6、24、48、72、96、120和168 h頸靜脈采血，測(cè)定血漿濃度。在第168小時(shí)屠宰對(duì)照組和200 mg/L試驗(yàn)組豬來(lái)評(píng)價(jià)肺組織中的藥物濃度。研究者另選用20頭試驗(yàn)豬，以200 mg/L劑量連續(xù)5 d飲水給藥，在第6、24、72、96和120小時(shí)屠宰試驗(yàn)豬，測(cè)定肺組織中的藥物濃度。使用高效液相色譜法（HPLC）分析采集的樣品，定量限為0.1 μg/mL。研究結(jié)果顯示，所有劑量組的血清替米考星濃度均較低，100和200 mg/L替米考星試驗(yàn)組所有試驗(yàn)點(diǎn)藥物濃度均低于定量限（LOQ）。在300 mg/L試驗(yàn)組，多數(shù)時(shí)間點(diǎn)血清替米考星濃度均低于LOQ。肺組織中的藥物濃度從給藥后6 h的0.05 μg/g到120 h的峰濃度0.58 μg/g。

沈向榮[7]進(jìn)行了磷酸替米考星在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。研究顯示，豬口服以及靜脈注射磷酸替米考星可溶性粉后，藥物在豬體內(nèi)吸收、分布迅速，消除緩慢，口服推薦劑量的10%磷酸替米考星可溶性粉后，藥時(shí)曲線下面積（AUC）為（2.737 7± 0.564 2）μg/（mL·h），絕對(duì)生物利用度達(dá)93.02%。

3 毒理學(xué)

磷酸替米考星急性毒性較低，為低毒類化合物，無(wú)致癌、致畸、致突變作用。

蘭秀花[8]研究了磷酸替米考星單次給藥對(duì)小鼠的急性毒性作用，結(jié)果顯示，磷酸替米考星小鼠給藥的最大耐受量為201.5 mg/kg，磷酸替米考星的LD50（半數(shù)致死量）為814.7 mg/kg，屬于低毒類化學(xué)物。

以162.94、81.47、54.31 mg/kg 3個(gè)劑量對(duì)大鼠連續(xù)給藥30 d，考察了磷酸替米考星的亞慢性毒性[8]。結(jié)果顯示，在54.31~81.47 mg/kg劑量范圍內(nèi)，磷酸替米考星對(duì)大鼠無(wú)毒性，162.94 mg/kg受試大鼠在第28天表現(xiàn)出精神略萎靡、不愿活動(dòng)等輕微癥狀。研究進(jìn)一步對(duì)各劑量組試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了血液學(xué)和血液生化指標(biāo)檢測(cè)，未見(jiàn)異常。

蘭秀花進(jìn)而研究了磷酸替米考星的致突變和致畸作用[8]，進(jìn)行了一系列試驗(yàn)，如鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)等，研究結(jié)果表明，磷酸替米考星無(wú)致突變、致畸作用。

4 臨床應(yīng)用及安全性

Veenhuizen[1]進(jìn)行了磷酸替米考星控制豬由胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌引起的自然感染細(xì)菌肺炎的療效。對(duì)入選試驗(yàn)豬的給藥劑量為0、200和400 mg/kg，在飼養(yǎng)場(chǎng)出現(xiàn)因胸膜肺炎放線桿菌或多殺性巴氏桿菌引起的豬肺炎的前7 d便開(kāi)始飼喂加磷酸替米考星預(yù)混劑的飼料，整個(gè)試驗(yàn)期為21 d。記錄從第0天到第21天的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要根據(jù)試驗(yàn)動(dòng)物的狀態(tài)、腹部外觀、眼、脫水情況、呼吸質(zhì)量及毛皮狀態(tài)等考察臨床使用情況。研究結(jié)果顯示，以200和400 mg/kg的劑量在預(yù)期疾病暴發(fā)的前7 d開(kāi)始使用磷酸替米考星，連續(xù)飼喂21 d，能夠有效控制因胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌引起的豬呼吸道疾病，并且安全性高。

Hoflack等[9]研究了磷酸替米考星預(yù)混劑治療肥育豬因胸膜肺炎放線桿菌引起的呼吸道疾病的療效。磷酸替米考星預(yù)混劑的給藥量為400 mg/kg，對(duì)照藥物為注射長(zhǎng)效土霉素。研究結(jié)果表明，飼喂400 mg/kg磷酸替米考星預(yù)混劑能夠有效治療由胸膜肺炎放線桿菌引起的肥育豬呼吸道疾病，相比長(zhǎng)效土霉素注射液，替米考星能夠更好地預(yù)防新增疾病，并且能夠提高豬的性能。

Fittipaldi等[10]研究了磷酸替米考星預(yù)混劑對(duì)于減少豬扁桃體中攜帶胸膜肺炎放線桿菌的療效。在人工感染模型條件下，以400 mg/kg劑量對(duì)試驗(yàn)豬飼喂磷酸替米考星預(yù)混劑，能夠明顯減少豬扁桃體表面的胸膜肺炎放線桿菌。

Kesl等[2]研究了磷酸替米考星飲水劑控制由多殺性巴氏桿菌和副豬嗜血桿菌引起的豬呼吸道疾病的療效，試驗(yàn)動(dòng)物選用4~11周齡豬，豬群中至少15%的豬出現(xiàn)典型的臨床感染癥狀時(shí)，將豬分配到磷酸替米考星飲水劑試驗(yàn)組和水空白對(duì)照組，每組符合要求的入選動(dòng)物數(shù)均為480頭。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組藥物治愈率（58.64%）明顯高于對(duì)照組（47.89%），研究表明，磷酸替米考星飲水劑（PULMOTIL AC），以200 mg/L飲水給藥，連用5 d，能夠有效控制豬呼吸道疾病，并且在研究中未發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

邱慧玲等進(jìn)行了磷酸替米考星對(duì)豬支原體肺炎的療效觀察[11]。結(jié)果顯示，對(duì)豬以400 mg/kg劑量連用5 d磷酸替米考星預(yù)混劑，對(duì)豬支原體肺炎的治愈率達(dá)100%，表明磷酸替米考星預(yù)混劑可作為治療豬支原體肺炎的主要藥物。

張曉輝等[12]研究了磷酸替米考星對(duì)人工感染豬支原體肺炎的治療試驗(yàn)。試驗(yàn)通過(guò)建立人工感染豬支原體肺炎模型，檢測(cè)受試豬的死亡率、治愈率、有效率、增重效果以及感染仔豬的支原體肺炎病變?cè)u(píng)分等指標(biāo)，評(píng)估了不同劑量磷酸替米考星可溶性粉對(duì)人工感染支原體肺炎豬的效果。結(jié)果表明，60~80 mg/L磷酸替米考星可溶性粉可作為治療豬支原體肺炎的最佳使用劑量，并且磷酸替米考星與替米考星相比，由于增加了磷酸基團(tuán)而顯著增加了其水溶性，使得磷酸替米考星可溶性粉在臨床上使用更加便捷。

張曉輝等[12]評(píng)價(jià)了磷酸替米考星可溶性粉對(duì)靶動(dòng)物豬臨床應(yīng)用的安全性。試驗(yàn)選取50頭40日齡健康斷奶姜曲海品系仔豬，分別以1、3、5以及10倍推薦劑量的10%磷酸替米考星可溶性粉連續(xù)飲水給藥21 d，觀察給藥前后試驗(yàn)豬的血常規(guī)、血生化、血凝、尿常規(guī)、料重比等指標(biāo)以及病理學(xué)研究。結(jié)果顯示，受試豬無(wú)不良癥狀，除10倍劑量組受試豬的血液生化指標(biāo)中血清鈣、肌酸激酶與空白對(duì)照組有顯著性差異外，其他各劑量組受試豬的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均與空白對(duì)照組無(wú)差異。結(jié)果表明，10%磷酸替米考星可溶性粉毒性較小，試驗(yàn)豬耐受性好，臨床使用安全性高。

5 殘留

歐洲藥物管理局（EMA）規(guī)定了替米考星在豬各可食性組織中的最高殘留限量（MRLs），在豬皮脂、肝臟和腎臟中的MRLs分別為50 μg/kg、1 000 μg/kg、1 000 μg/kg[13]。

Readnour等[1]研究了以400 mg/kg劑量給豬喂服磷酸替米考星后的殘留及休藥期。30頭平均體重為85.6 kg的豬，連續(xù)飼喂21 d。在給藥后第0、7、14和21天屠宰試驗(yàn)豬，采集組織，使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC方法檢測(cè)，方法的檢測(cè)限為0.02 mg/kg。研究表明，肝臟為靶組織，替米考星原藥為殘留標(biāo)示物，磷酸替米考星飼喂豬后的休藥期為7 d。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 以400 mg/kg劑量連續(xù)21 d飼喂替米考星后在豬各組織中的殘留

研究人員進(jìn)行了磷酸替米考星飲水劑的殘留消除研究[2]，試驗(yàn)選用30頭雜種豬，體重約20 kg，隨機(jī)分為5組，每組公母各3頭。對(duì)試驗(yàn)豬以200 mg/L的劑量，連續(xù)給藥5 d，在給藥后第0、7、14和21天屠宰試驗(yàn)豬，使用HPLC方法分析可食組織中替米考星原藥的殘留濃度。研究得出結(jié)論，以200 mg/L劑量連續(xù)給藥5 d，休藥期為7 d。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 以200 mg/L劑量飲水給予替米考星后豬各可食性組織中的殘留

劉彩[5]研究了磷酸替米考星在豬組織中的殘留消除規(guī)律，建立了磷酸替米考星在豬上使用的休藥期。研究以80 mg/L臨床推薦劑量進(jìn)行飲水給藥，連續(xù)給藥7 d，結(jié)果顯示替米考星在肝臟、腎臟組織中的藥物殘留量較高，在肌肉、皮脂中的殘留量最低，該研究將磷酸替米考星在豬上使用的休藥期定為12 d。

6 結(jié)語(yǔ)

磷酸替米考星對(duì)豬呼吸道疾病具有很好的治療效果，臨床使用劑型有預(yù)混劑、可溶性粉以及FDA近期批準(zhǔn)的飲水劑，臨床使用過(guò)程中安全性高，具有廣闊的應(yīng)用前景。

[1]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-064,Pulmotil 90,tilmicosinphosphate[R]. 1996-12-17.

[2]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL AC,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2014-02-13.

[3]FDA.Freedom of information summary supplement new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL A C,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2015-12-07.

[4]中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部公告第2172號(hào).磷酸替米考星可溶性粉[R].2014-11-13.

[5]劉彩.磷酸替米考星在豬組織中的殘留消除研究[D].南京：南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，2013.

[6]陳杖榴.獸醫(yī)藥理學(xué)[M].第3版.北京：中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社，2009.

[7]沈向榮.磷酸替米考星在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].南京：南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，2013.

[8]蘭秀花.磷酸替米考星的毒理學(xué)研究[D].南京：南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，2012.

[9]Hoflack G,Maes D,Mateusen B,et al.Efficacy of Tilmicosin Phosphate(Pulmotil Premix)in Feed for the Treatment of a Clinical Outbreak of Actinobacillus pleuropneumoniae Infection in Growing-Finishing Pigs[J].J Vet Med,2001,B48:655-664.

[10]Fittipaldi N,Klopfenstein C,Gottschalk M,et al.Assessment of the efficacy of tilmicosin phosphate to eliminate Actinobacillus pleuropneumoniae from carrier pigs[J].The Canadian Journal of Veterinary Research,2005,69:146-150.

[11]邱慧玲，陳甫.替米考星和泰樂(lè)菌素對(duì)豬支原體肺炎的療效觀察[J].畜牧與獸醫(yī)，2009，41（11）：69-71.

[12]張曉輝，宗昕茹，辛凌翔，等.磷酸替米考星對(duì)人工感染豬支原體肺炎的治療試驗(yàn)[J].中國(guó)獸醫(yī)科學(xué)，2013，43（5）：515-521.

[13]EMEA/MRL/827/02-FINAL.Committee for veterinary medicinal products Tilmicosin Summary report（7）[R].2002-01.

（編輯：柳青）

科學(xué)家揭示石榴抗衰老秘密

【美國(guó)每日科學(xué)網(wǎng)站7月11日?qǐng)?bào)道】石榴真的是我們所相信的能對(duì)抗衰老過(guò)程的超級(jí)食物嗎？迄今，科學(xué)證據(jù)不太站得住腳。一些有爭(zhēng)議的市場(chǎng)營(yíng)銷策略也導(dǎo)致人們持懷疑態(tài)度。

來(lái)自瑞士洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)和Amazentis公司的科學(xué)家希望通過(guò)進(jìn)一步分析石榴來(lái)研究這個(gè)問(wèn)題。他們發(fā)現(xiàn)，石榴中的一種分子被腸道中的微生物轉(zhuǎn)化后，能讓肌細(xì)胞保護(hù)自己免受一個(gè)導(dǎo)致衰老的主要因素影響。在線蟲(chóng)和嚙齒動(dòng)物中，這一效應(yīng)令人驚嘆。人類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但上述初期研究成果已發(fā)表在英國(guó)《自然·醫(yī)學(xué)》月刊上。

隨著年齡的增長(zhǎng)，我們的細(xì)胞在讓其動(dòng)力來(lái)源線粒體循環(huán)再生上越來(lái)越力不從心。線粒體不再能履行重要功能，就此在細(xì)胞中堆積。這種退化會(huì)影響肌肉等許多組織的健康。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種分子能獨(dú)立恢復(fù)細(xì)胞讓有缺陷線粒體組件循環(huán)再生的能力，這種分子叫尿石素A。研究報(bào)告的合著者之一帕特里克·埃比謝爾說(shuō)：“它是已知唯一能重啟線粒體清理過(guò)程—或稱線粒體自噬—的分子。這是一種全天然的物質(zhì)，具有強(qiáng)大和顯著的效果?！?/p>

研究小組從在秀麗隱桿線蟲(chóng)身上驗(yàn)證自己的假設(shè)做起。這種線蟲(chóng)是研究衰老問(wèn)題的專家偏愛(ài)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，因?yàn)榻?jīng)過(guò)短短的8至10天，這種線蟲(chóng)就被認(rèn)為已經(jīng)老了。與對(duì)照組相比，暴露于尿石素A之下的線蟲(chóng)壽命增長(zhǎng)了45%以上。

這些令人鼓舞的初期結(jié)果引導(dǎo)研究小組在與人類有更多共同之處的動(dòng)物身上測(cè)試這種分子。在以嚙齒動(dòng)物為對(duì)象的研究中，研究人員觀察到，和秀麗隱桿線蟲(chóng)一樣，線粒體數(shù)量大大減少，這表明正在發(fā)生活躍的細(xì)胞循環(huán)再生過(guò)程。兩歲左右的年齡較大的實(shí)驗(yàn)鼠，與對(duì)照組的同齡老鼠相比，跑步時(shí)的耐久力要高42%。

不過(guò)，在趕去儲(chǔ)存石榴前，有一點(diǎn)值得注意：石榴本身不含這種神奇分子。是腸道中的微生物將石榴中一種分子轉(zhuǎn)化為了尿石素A。而轉(zhuǎn)化得到的尿石素A的量，取決于動(dòng)物種類和腸道中微生物的種類。

（轉(zhuǎn)自參考消息[N]，2016-07-13）

S859.79+2

A

1002-1957(2016)05-0118-03

2016-07-28

田偉（1985-），男，山東濰坊人，獸醫(yī)師，在職獸醫(yī)博士，主要從事豬藥技術(shù)服務(wù)工作.E-mail：xfnh19@163.com